血清維生素D、IL-6、正五聚蛋白3、N 末端腦鈉肽前體與社區獲得性肺炎患者病情嚴重程度的關系及其對預后的預測價值

徐俊利，代寶春，閆永杰，王雅坤，張鐸瀟，張娟，柳敏

社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是老年人群住院、死亡的重要因素之一，多數CAP患者起病較急，早期無明顯癥狀，給臨床診斷與病情評估帶來一定挑戰。近年來結合實驗室指標評估CAP病情是研究熱點之一［1］。維生素D（vitamin D，VD）是一種免疫調節劑，其異常表達可引發呼吸道、消化道以及自身免疫性疾病，且其缺乏程度與下呼吸道感染程度存在一定聯系［2］。人體內VD多以25羥維生素D（25-dihydroxy vitamin D，25-OH-VD）和1，25-雙羥維生素D兩種形式存在，且前者穩定性更佳。IL-6是由單核細胞與T淋巴細胞分泌的促炎細胞因子，能夠誘導T淋巴細胞分化、增殖，臨床多將IL-6用于慢性病的診斷與評估，其在CAP病情評估中也發揮了一定作用［3］。正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）是近年來發現的新型急性期炎癥蛋白，其在感染后數小時即可被檢測到［4］。N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的合成、降解同感染相關的內毒素以及炎癥因子有密切聯系［5］。因此，血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP表達與感染性疾病以及機體免疫均有一定聯系，而監測上述指標水平變化或可從免疫角度評估與診斷CAP。本研究旨在探究血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP水平與CAP患者病情嚴重程度的關系及其對預后的預測價值，旨在為后續臨床工作提供相關依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用簡單隨機抽樣法選取2019年6月至2021年6月邯鄲市第二醫院收治的CAP患者120例作為觀察組，另選取同時間段來院的體檢健康者35例作為對照組。觀察組中男68例，女52例；年齡29～68歲，平均（48.2±10.8）歲；平均BMI（22.1±2.1）kg/m2。對照組中男20例，女15例；年齡31～67歲，平均（48.6±10.1）歲；平均BMI（22.3±2.0）kg/m2。兩組患者性別（χ2=0.003，P=0.960）、年齡（t=0.196，P=0.845）、BMI（t=0.501，P=0.617）比較，差異無統計學意義。采用CURB-65評分評估觀察組患者CAP病情嚴重程度，CURB-65包括5項指標，分別為意識障礙、血尿素氮＞7 mmol/L、呼吸頻率≥30次/min、收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓＞60 mm Hg、年齡≥65歲，每滿足一項指標計1分，總分5分。CURB-65評分＜3分為輕癥，≥3分為重癥，將觀察組中輕癥患者作為輕癥亞組（n=88），重癥患者作為重癥亞組（n=32）［6］。本研究經邯鄲市第二醫院醫學倫理委員會批準（20220601），所有患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 以《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［7］為參考擬定CAP診斷標準：（1）存在咳嗽、胸悶以及氣促等胸部癥狀，或可見發熱、寒戰等全身癥狀；（2）聽診存在呼吸音異常與啰音；（3）X線檢查可見斑片狀浸潤、實變以及磨玻璃樣影；（4）實驗室檢查發現外周血白細胞計數＞30×109/L、血小板計數＜100×109/L、C反應蛋白＞100 mg/L、血尿素氮＞7.14 mmol/L；（5）非住院期間罹患肺炎。

1.3 納入與排除標準 納入標準：（1）符合CAP診斷標準；（2）年齡＞18周歲；（3）無相關抗生素使用史。排除標準：（1）合并非感染性肺間質疾病、肺結核、惡性腫瘤、其他感染性肺部疾病或肺栓塞者；（2）合并心臟病、呼吸系統疾病、肝腎等其他臟器功能異常、凝血功能障礙者；（3）入組前30 d內有激素、免疫抑制劑使用史，有開放性手術史；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 觀察指標 （1）一般資料。收集所有受試者一般資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、雙肺感染情況。（2）血清25-OHVD、IL-6、PTX3、NT-proBNP。觀察組患者入院24 h內清晨抽取空腹靜脈血5 ml，對照組受試者體檢當日抽取靜脈血5 ml。采用TG16G全自動離心機（青島精誠儀器儀表有限公司）離心靜脈血10 min（3 000 r/min，離心半徑10 cm），取上層血清置于-70 ℃環境下待測。采用6470B聯用儀（美國安捷倫科技公司）檢測25-OHVD；采用酶聯免疫吸附試驗檢測IL-6、PTX3、NTproBNP，儀器選用HBS-ScanX酶聯免疫檢測儀（南京德鐵實驗設備有限公司），IL-6試劑盒購自北京科美東雅生物技術有限公司，PTX3試劑盒購自R&D公司，NTproBNP試劑盒購自上海威奧生物科技有限公司。（3）記錄觀察組患者入院30 d內死亡情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用Pearson相關分析探討CAP患者血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NTproBNP與CURB-65評分的相關性；采用多因素Logistic回歸分析探討CAP患者入院30 d內死亡的影響因素；繪制ROC曲線以評估血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP對CAP患者入院30 d內死亡的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組、輕癥亞組、重癥亞組血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP比較 對照組、輕癥亞組、重癥亞組血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；輕癥亞組血清25-OH-VD低于對照組，血清IL-6、PTX3、NT-proBNP高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；重癥亞組血清25-OH-VD低于對照組、輕癥亞組，血清IL-6、PTX3、NT-proBNP高于對照組、輕癥亞組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 對照組、輕癥亞組、重癥亞組血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP比較（±s）Table 1 Comparison of serum 25-OH-VD, IL-6, PTX3, and NT-proBNP in the control group, mild subgroup and severe subgroup

表1 對照組、輕癥亞組、重癥亞組血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP比較（±s）Table 1 Comparison of serum 25-OH-VD, IL-6, PTX3, and NT-proBNP in the control group, mild subgroup and severe subgroup

注：a表示與對照組比較，P ＜0.05；b表示與輕癥亞組比較，P＜0.05；25-OH-VD=25羥維生素D，PTX3=正五聚蛋白3，NTproBNP=N末端腦鈉肽前體

組別 例數25-OH-VD（μg/L）IL-6（ng/L）PTX3（μg/L）NT-proBNP（ng/L）對照組 35 32.2±8.9 118.4±10.6 1.8±0.7 40.3±14.6輕癥亞組 88 25.1±6.4a 132.5±10.0a 27.1±8.7a 64.8±19.2a重癥亞組 32 18.2±5.0ab 162.4±9.8ab 48.4±10.7ab 116.1±30.8ab F值 35.381 167.701 275.238 112.068 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 CAP患者血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NTproBNP與CURB-65評分的相關性分析 CAP患者血清25-OH-VD與CURB-65評分呈負相關（r=-0.559），血清IL-6（r=0.827）、PTX3（r=0.699）、NT-proBNP（r=0.685）與CURB-65評分呈正相關（P＜0.05）。

2.3 CAP患者入院30 d內死亡的影響因素分析 120例CAP患者入院30 d內死亡16例，將其作為死亡亞組，其余患者作為存活亞組。死亡亞組與存活亞組性別、BMI、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、有高血壓史者占比、有糖尿病史者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；死亡亞組患者年齡大于存活亞組，雙肺感染者占比及血清IL-6、PTX3、NT-proBNP高于存活亞組，血清25-OH-VD低于存活亞組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2；以表2中P＜0.05的變量為自變量，以CAP患者入院30 d內是否死亡為因變量（賦值：死亡=1，存活=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、雙肺感染及血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP是CAP患者入院30 d內死亡的影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 CAP患者入院30 d內死亡影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of influencing factors death in patients with CAP within 30 days after admission

表3 CAP患者30 d內死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of death within 30 days in patients with CAP

2.4 血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP對CAP患者入院30 d內死亡的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP預測CAP患者30 d內死亡的AUC分別為0.925〔95%CI（0.859，0.992）〕、0.942〔95%CI（0.896，0.989）〕、0.886〔95%CI（0.805，0.967）〕、0.913〔95%CI（0.834，0.992）〕，最佳截斷值分別為16.2 μg/L、155.8 ng/L、36.1 μg/L、90.0 ng/L，靈敏度分別為0.875、0.938、0.938、0.875，特異度分別為0.933、0.875、0.750、0.894，見圖1。

圖1 血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP預測CAP患者入院30 d內死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum 25-OH-VD, IL-6, PTX3 and NT-proBNP in predicting death in patients with CAP within 30 days of admission

3 討論

流行病學調查結果顯示，CAP在全球各地均有較高的發病率，且其被列為全球第六大死亡原因［8］。據估計，我國每年約新增250萬例CAP患者，其中12萬例患者因CAP死亡［9］。由于CAP癥狀不具備特異性，與其他呼吸系統疾病相似，且CAP影像學檢查結果復雜多變，有同病異影等情況，導致根據表征與影像學檢查結果診斷CAP存在一定局限性。因此，尋找一種或多種檢測指標用于CAP診斷與病情評估對提高患者治療效果意義重大。

VD是一種脂溶性維生素，常用于預防佝僂病以及調節機體鈣磷代謝，人體內VD多以25-OH-VD和1，25-雙羥維生素D兩種形式存在，且前者穩定性更好。本研究結果顯示，輕癥亞組血清25-OH-VD低于對照組，重癥亞組血清25-OH-VD低于對照組、輕癥亞組；相關性分析結果顯示，CAP患者血清25-OH-VD與CURB-65評分呈負相關；多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清25-OH-VD是CAP患者入院30 d死亡的影響因素。這與代寶春等［10］研究結論類似，其研究結果顯示，給予CAP患者適量VD干預可減輕其炎性反應，提高患者免疫功能，從而減輕患者癥狀，且缺乏VD的CAP患者病情更為嚴重。推測原因可能為VD與呼吸道黏膜上皮細胞變性、呼吸道防御能力下降有緊密聯系，VD缺乏可導致機體出現反復感染，VD水平升高代表患者呼吸道防御能力加強，病情較輕。

IL-6是促炎細胞因子的一員，可通過誘導T淋巴細胞分化、釋放B淋巴細胞抗體而刺激中性粒細胞聚集并啟動炎性反應。PTX3是一種急性期反應蛋白，在健康人群中其表達水平通常較低。本研究結果顯示，輕癥亞組血清IL-6、PTX3高于對照組，重癥亞組血清IL-6、PTX3高于對照組、輕癥亞組；相關性分析結果顯示，CAP患者血清IL-6、PTX3與CURB-65評分呈正相關；且多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清IL-6、PTX3是CAP患者入院30 d內死亡的影響因素。這與付慶萍等［11］研究結論類似，提示血清IL-6、PTX3與CAP患者病情嚴重程度呈正相關，是CAP患者入院30 d內死亡的影響因素。分析原因可能為：IL-6是由活化T淋巴細胞、成纖維細胞產生的淋巴因子，可以促使B淋巴細胞前體轉化為產生抗體的細胞，還能增強自然殺傷細胞的裂解功能，當機體存在感染癥狀時，可檢測到IL-6異常升高，且CAP患者感染癥狀越明顯，IL-6水平越高［12］。而PTX3作為急性期反應蛋白，主要受到促炎細胞因子的影響，當機體出現感染癥狀時，IL-6等促炎細胞因子會刺激血管平滑肌細胞以及內皮細胞，導致血清PTX3水平明顯升高［13］。

NT-proBNP是診斷心力衰竭的常用指標。本研究結果顯示，輕癥亞組血清NT-proBNP高于對照組，重癥亞組血清NT-proBNP高于對照組、輕癥亞組；相關性分析結果顯示，CAP患者血清NT-proBNP與CURB-65評分呈正相關；多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清NTproBNP是CAP患者入院30 d內死亡的影響因素。這與劉顏崗等［14］研究結論一致，其發現CAP患者NT-proBNP水平異常升高，且其水平隨著病情加重逐漸升高。這是因為機體感染肺炎后，血管緊張素與內皮素會在炎性因子作用下致使肺部血液循環出現異常，增加心臟負荷，CAP患者病情越嚴重，越容易出現或加重心肌損傷，而心肌損傷會引發NT-proBNP異常升高［15］。

此外，本研究多因素Logistic回歸分析結果還顯示，年齡、雙肺感染是CAP患者30 d內死亡的影響因素，推測原因為年齡越大者機體免疫功能越差，治療后康復較慢，更易出現預后不良，而雙肺感染與CAP患者病情有關，CAP患者病情越嚴重，預后不良的概率越大。本研究ROC曲線分析結果顯示，血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP預測CAP患者30 d內死亡的AUC分別為0.925、0.942、0.886、0.913，提示血清25-OHVD、IL-6、PTX3、NT-proBNP對CAP患者預后均有一定預測價值，監測上述指標可輔助醫務人員對患者預后進行評估。

綜上所述，CAP患者血清25-OH-VD與其病情嚴重程度呈負相關，而血清IL-6、PTX3、NT-proBNP與其病情嚴重程度呈正相關。血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP是CAP患者入院30 d內死亡的影響因素，且其對CAP患者預后均有一定預測價值。但本研究樣本量較小，且死亡亞組患者僅有16例，臨床參考價值有一定局限性，此外，本研究未對血清25-OH-VD、IL-6、PTX3、NT-proBNP進行聯合分析，未來仍有待大樣本量、多中心研究進一步證實本研究結論。

作者貢獻：徐俊利、代寶春進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析；王雅坤、張鐸瀟、張娟、柳敏進行資料收集整理；徐俊利、代寶春、閆永杰撰寫/修訂論文、負責文章的質量控制及審校；徐俊利進行統計學處理，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。