長療程使用枸櫞酸咖啡因對極低出生體重兒安全性的影響

魯玉姣, 高喜容, 莊嚴, 李軍帥

近年早產兒的發病率不斷上升,導致潛在的長期肺部并發癥的人群也在不斷增加。早產兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)可導致呼吸衰竭,該類患兒需要給予機械通氣治療,這部分需機械通氣的早產兒可伴有嚴重的并發癥,如支氣管肺發育不良(broncho-pulmonary dysplasia,BPD)、嚴重的神經功能損害,甚至死亡。在各種藥理學選擇中,枸櫞酸咖啡因是目前的首選藥物,咖啡因能有效減少AOP和減少機械通氣時間,提高拔管成功率,降低BPD的發病風險[1]。極低出生體重兒全身各個器官發育尚不成熟,生后不久較容易出現呼吸暫停等呼吸系統癥狀,發生率達53.7%[2],胎齡越小,越容易發生呼吸暫停,存在發生低氧血癥、心動過緩的風險,若不能及時處理,反復發作可危及早產兒生命,嚴重者可因缺氧造成腦損傷,影響患兒的遠期預后[3]。

目前治療和預防AOP中廣泛使用的藥物是枸櫞酸咖啡因,其相較于傳統的氨茶堿能更有效刺激呼吸中樞和中樞神經系統,且比茶堿更容易通過血腦屏障進入腦脊液,具有更寬的治療窗、更少的副作用、更長的半衰期等顯著優點,不僅可用于預防和治療AOP,同時在早產兒治療中可有效地縮短機械通氣時間,減少早產兒多種并發癥,具備肺保護及腦保護等作用,已被越來越多的臨床醫生所認可[4]。

近期,國內外臨床研究在充分證實枸櫞酸咖啡因治療AOP的有效性的同時,枸櫞酸咖啡因的停藥時間也漸漸成為了臨床探索的一個熱點。2016年美國兒科學會的《早產兒呼吸暫停》指南中提出咖啡因停藥時間為矯正胎齡33～34周或者連續5～7 d不發生AOP可以停藥[5];在我國報道中提到,一般在矯正胎齡34～36周,5～7 d無AOP發生,可以停用枸櫞酸咖啡因;對于<28周早產兒,有時AOP在矯正胎齡36周仍存在,此時可在AOP發作停止后再考慮停藥[2]。目前,臨床中關于極低出生體重兒枸櫞酸咖啡因的治療周期尚未達成共識,在此背景下,有必要進一步開展相關研究,以實現科學治療、高效治療,基于此,本研究旨在收集新生兒重癥監護病房應用枸櫞酸咖啡因注射液進行AOP治療的極低出生體重兒的臨床資料,現將結果分析如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年12月至2022年12月在我院早產兒重癥監護室治療的極低出生體重兒192例臨床資料,按治療療程不同分為兩組,長療程組(咖啡因用藥至糾正胎齡>34周且連續5～7 d不發生AOP)107例,常規療程組(咖啡因用藥至糾正胎齡33～34周且連續5～7 d不發生AOP)85例。

1.2 診斷標準 參照《實用新生兒學》第5版中極低出生體重兒的診斷標準(出生體質量<1 500 g)[6]。

1.3 納入標準 (1)符合極低出生體重兒的診斷標準;(2)出生胎齡<32周,生后3 d內入住我院新生兒重癥監護室;(3)均使用枸櫞酸咖啡因注射液治療;(4)患兒家長均知情同意,且本研究經本院醫學倫理委員會審批通過(HCHLL-2021-114)。

1.4 排除標準 (1)病例資料欠完整者;(2)出生72 h內死亡或放棄治療者;(3)對試驗用藥過敏者;(4)合并嚴重先天畸形、遺傳代謝性疾病者。

1.5 資料收集和方法 (1)常規收集入選患兒相關臨床資料,包括性別、出生體質量、出生胎齡、入院日齡、咖啡因應用情況等。(2)枸櫞酸咖啡因使用方法:入選早產兒在出生后72 h內給予負荷量(20 mg/kg)的枸櫞酸咖啡因,靜脈滴注>30 min,然后使用枸櫞酸咖啡因維持劑量(10 mg/kg),每24小時給藥一次;若患兒胃腸耐受可,達全胃腸喂養后,枸櫞酸咖啡因維持使用由靜脈給藥改為口服給藥,劑量及應用時間同前。

1.6 觀察指標 (1)試驗開始后,收集兩組患兒基本信息,如性別、入院日齡、多胎妊娠、胎膜早破、剖宮產、產前使用糖皮質激素及產前用硫酸鎂情況等資料。(2)對比兩組患兒住院期間枸櫞酸咖啡因使用情況(枸櫞酸咖啡因應用日齡、應用總時間、停藥糾正胎齡、改口服糾正胎齡、改口服奶量)及喂養不耐受發生率、高血糖發生率、BPD發生率等情況。

1.7 統計學方法 應用SPSS 25.0軟件進行數據分析。非正態分布的計量資料以M(P25,P75)表示,兩獨立樣本比較采用秩和檢驗;計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 圍生期基本情況比較 長療程組和常規療程組患兒在性別、入院日齡、多胎妊娠、胎膜早破、剖宮產、產前使用糖皮質激素及產前用硫酸鎂方面比較差異均無統計學意義(P>0.05),但長療程組在出生體質量、胎齡方面均低于常規療程組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 患兒圍生期的基本情況[n(%)]

2.2 咖啡因使用情況及呼吸支持等情況 除咖啡因使用起始日齡外,有關咖啡因應用的其他方面,包括兩組間咖啡因應用總時間、停藥糾正胎齡、改口服糾正胎齡、改口服奶量比較差異均有統計學意義(P<0.05),長療程組在不良反應方面包括兩組間喂養不耐受、高血糖發生率方面差異均無統計學意義(P>0.05),長療程組BPD的發生率相對較高,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 患兒的治療情況及不良反應情況[M(P25,P75)]

3 討論

枸櫞酸咖啡因可有效刺激中樞呼吸活動,咖啡因目前可靜脈使用,亦可口服,因脂溶性高,吸收代謝速率快,起效快,且半衰期長,因此成為治療呼吸暫停的首選藥物,咖啡因主要通過提高呼吸中樞系統對二氧化碳的敏感性,進而刺激呼吸中樞,改善骨骼肌收縮,增加心輸出量,減少AOP的發生率[3]。

國外有隊列研究顯示咖啡因停藥時間平均在糾正胎齡34周[7];但也有研究顯示,咖啡因停藥7 d后,AOP仍有可能繼續發生[8];臨床對照研究顯示,咖啡因能夠顯著降低早產兒BPD的發生率,部分早產兒糾正胎齡36周仍接受咖啡因治療[9];美國某研究所的資料表明:44%符合嚴格BPD生理學定義的極低出生體重兒和21%不伴有BPD的嬰兒在校正胎齡36周仍在接受甲基黃嘌呤(咖啡因)的治療[2]。有研究提出延長咖啡因治療時間可降低間歇性低氧血癥發生率,且胎齡越小,出生體質量越輕,AOP的發生率越高,胎齡及出生體質量越小,AOP的發生率越高[5,10-11]。Erickson等[11]研究認為AOP相關癥狀隨著呼吸的控制而改善,隨著出生后年齡和糾正胎齡的增加而好轉。臨床通常在34～36周就能改善,但存在相當大的個體差異。在極低出生體重兒中,呼吸暫停相關癥狀可能持續至糾正胎齡43～44周。然而,這些嬰兒很少表現出持續呼吸暫停20 s以上的情況,相反,他們表現出更短的呼吸停頓、低氧發作和可能的心動過緩;咖啡因如何開始和停止治療有相當大的可變性,需要進一步的隨機臨床試驗[12]。

本研究顯示咖啡因用藥中位起始日齡5 h,兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。目前研究針對如何選擇咖啡因使用的時間節點的問題仍有待討論[13],盡早使用咖啡因進行干預可更好地改善臨床結局。早期給藥縮短了用氧治療時間,減少了極低出生體重兒BPD、早產兒視網膜病變的發生率及病死率,并降低了動脈導管未閉需治療的發生率[14]。Borszewska-Kornacka等[15]通過研究分析986名≤32周的早產兒發現,早期(生后24 h)開始攝入咖啡因減少了有創通氣時間,降低了腦室內出血和動脈導管未閉的發生率。Dobson等[16]研究顯示,早期(生后<3 d)咖啡因治療的早產兒機械通氣時間較短。楊洋等[17]通過一項江蘇省多中心研究發現,盡早應用(生后3 d以內)咖啡因減少了咖啡因使用時間、用氧時間、住院時間,未出現相關不良反應。封云等[18]發現早期應用(出生3 d以內)與晚期應用比較,早期應用咖啡因可明顯縮短機械通氣時間及用氧時間,BPD的發生率更低。但本研究顯示兩組在用藥中位起始日齡方面無差異,可能與兩組均為早期用藥,使用時機大致相同有關。本研究發現長療程組BPD的發生率相對較高,可能與該組患兒胎齡越小、體質量越輕有關。咖啡因耐受性好,不良反應少,臨床醫生應根據患兒個體療效情況,治療過程中AOP癥狀發作持續情況等對咖啡因使用療程時間酌情調整,安全規范枸櫞酸咖啡因的用藥療程,與此有關的數據還需進一步地研究探討及分析。

患兒胃腸耐受可,達全胃腸喂養后,咖啡因維持使用可由靜脈給藥改為口服,劑量及應用時間和靜脈給藥相同,由于咖啡因半衰期較長,可每日一次用藥[19],本研究中長療程組咖啡因靜脈改口服中位糾正胎齡及口服奶量均大于常規療程組,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05),可能與胎齡較小有關,該類患兒胃腸道功能發育尚未完善,抵抗力更差,發生感染的風險增大,達到全胃腸喂養的時間更長,說明針對喂養耐受可,為減少靜脈穿刺誘發感染的風險,可考慮及時更改口服咖啡因治療。

研究報道表明,咖啡因更有利于預防和治療AOP,明顯縮短了使用機械通氣的時間和對機械通氣的需求[20-22]。咖啡因可以減少呼吸暫停,相比較于茶堿(氨茶堿)耐受性更好,安全性更高[23-24],不過也曾有研究發現咖啡因治療過程中會出現喂養不耐受和心動過速、高血糖等不良反應[25]。本研究顯示兩組在喂養不耐受、高血糖發生率方面差異均無統計學意義(P>0.05),說明使用枸櫞酸咖啡因的應用不會增加不良反應的發生,故對極低出生體重兒早期推薦劑量范圍內使用咖啡因是安全的。

因此,針對胎齡越小,出生體質量越輕的極低出生體重兒,長療程使用咖啡因至糾正胎齡36周無明顯不良反應發生,安全性高,針對喂養可耐受的患兒可適時更改口服咖啡因,這一治療方案值得推廣應用。本研究存在一定的局限性,樣本量偏少,還需擴大樣本量開展多中心大樣本的臨床研究,以期為安全規范枸櫞酸咖啡因的用藥療程提出對策。