METTL3介導的m6A甲基化修飾經Notch通路調控血管內皮細胞生物學活性

唐 韻,陳 思,葉 巍,王文喆,高 穎,葛軼睿,黃振平

0 引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)是一種視網膜慢性退行性疾病,其病變主要發生在黃斑區,是55歲以上人群常見的致盲性眼病[1]。ARMD的全球患病率約為8.7%,預計2040年全球患病人數將達到2.88億[2]。其主要臨床表現為視物變形、視野中央暗點,嚴重者出現不可逆性視力喪失[3]。早期和中期ARMD表現為黃斑區的玻璃膜疣和色素異常,晚期ARMD表現為新生血管和地圖狀萎縮[4]。晚期ARMD與嚴重的中心視力喪失有關,其中未經治療的新生血管性ARMD導致超過90%的患者失明[5]。新生血管性ARMD主要由脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)引起。早期ARMD的特征是脂質和蛋白質沉積于Bruch膜形成玻璃膜疣,在黃斑區氧化應激環境下形成氧化磷脂[6],與動脈粥樣硬化沉積物的組成相似[7],可促進炎癥因子和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的分泌,誘導CNV形成[8]。且在病理狀態下,脈絡膜血流灌注受損[9],缺血和缺氧誘導VEGF上調,促進CNV形成。目前抗VEGF治療是延緩疾病進展的主要手段[10],但價格昂貴,需要頻繁治療,且不能完全治愈疾病。因此,為了降低成本且進一步提高治療效果,新的藥物仍在研究中。在多種缺氧、炎癥、代謝障礙引起的微血管病變中,N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)甲基化修飾發揮著關鍵作用[11]。m6A甲基化修飾是真核生物RNA中最普遍的表觀遺傳修飾,由甲基轉移酶復合物、去甲基化酶和結合蛋白動態調控,它影響RNA剪接、翻譯和穩定性以及某些非編碼RNA的表觀遺傳效應[12]。m6A甲基化修飾對血管發育和血管內皮細胞的正常功能至關重要[13]。……