黃芪建中湯研究文獻可視化分析*

邢崇溢，闞俊明，郭 迪，徐春鳳

（1.長春中醫藥大學，吉林 長春 130117；2.北京中西醫結合醫院，北京 100038）

黃芪建中湯為張仲景所創，載于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》，由黃芪、桂枝、芍藥、炙甘草、生姜、大棗、飴糖組成，具有溫中補虛、緩急止痛之功，為建中補虛之代表方，亦為當代臨床治療脾胃虛寒之常用方[1]?，F代臨床研究證明，黃芪建中湯治療慢性胃炎、腸易激綜合征、消化性潰瘍、慢性腹瀉等消化系統疾病療效顯著[2]，具有修護胃腸黏膜、促進潰瘍愈合、促進胃動力、調節免疫功能、抗氧化、調節能量代謝等作用[1-3]。近年來有關黃芪建中湯文獻發表數量逐年升高。大量臨床及基礎研究表明，黃芪建中湯臨床應用廣泛，可以治療多系統疾病且有較好的臨床效果。筆者從文獻計量學角度進行可視化分析，以期宏觀把握黃芪建中湯的研究現狀及前沿趨勢，從而為后續相關研究提供思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網），檢索式：“主題（精確）”，以“黃芪建中湯”為檢索詞，檢索時間范圍為自建庫至2022年3月31日。

1.2 文獻篩選標準

1.2.1 納入標準 黃芪建中湯研究相關的期刊文獻。

1.2.2 排除標準 （1）僅包含摘要的文獻；（2）會議論文、報紙、科普宣傳、新聞報道、學位論文等；（3）重復發表的文獻；（4）已撤回文獻。

1.3 數據整理 采用NoteExpress3.2.0軟件進行文獻在線檢索，排除重復文獻，根據納入和排除標準對所獲文獻的發文量、來源期刊、作者、文獻類型、疾病類型等信息進行提取，使用Excel 2019對上述信息的各項數據進行統計分析。

1.4 研究方法 將納入文獻以Refworks格式導出，采用CiteSpace 5.8.R1自帶的格式轉換功能完成數據轉換，并對文獻進行關鍵詞共現及聚類分析，參數設置如下：CiteSpace的Time slicing中選擇“2011—2022”，Years per slice選擇“1”，Node Type設置為“Keywords”；選擇標準“TopN=Top50”，篩選出每年出現頻率最高的前50個關鍵詞。將關鍵詞共現的閾值設置為12，形成熱點關鍵詞共現網絡；關鍵詞聚類分析采用LLR算法，標記聚類標簽并繪制關鍵詞時間線圖；關鍵詞可視化分析裁剪方式選擇Pruning：Pathfinder；采用Cytoscape3.9.0軟件整合并構建“黃芪建中湯-疾病-靶點”網絡圖。

2 結 果

2.1 文獻發文量趨勢分析 根據納入、排除標準及人工篩選最終納入1 556篇文獻。對文獻發文量進行分析，可見本領域文獻的年發文量呈整體上升趨勢。發文情況大體可分為3個階段：1963—1993年，發文量增長緩慢，年均發文在10～20篇；1994—2010年，發文量增長趨勢較平穩，年均發文量在20～40篇；2011—2021年，發文量整體呈較快的增長趨勢，年均發文量在80～100篇。在此期間，2016年、2018年發文量雖出現小波動下降，但之后出現波動上升的趨勢，在2020年處于高峰期，達145篇。截止2022年3月31日數據收錄完畢，雖然有關黃芪建中湯的期刊文獻僅有31篇，但通過圖1的走勢可以預測黃芪建中湯的研究熱度仍會有所上升。（見圖1）

2.2 文獻期刊分布 對1 556篇期刊文獻按期刊來源進行統計，結果顯示1 556篇文獻分別刊載于314種不同期刊，其中發文量≥20篇的期刊有16種，16種期刊載文總和為462篇，占總文獻量29.69%（462/1 556）。其中以《內蒙古中醫藥》載文量最多，為54篇。依據普賴斯定律[4]進行統計指最多載文）nmax=54，M≈5.503 9，取整數6，即載文量≥6篇的期刊就可作為該領域研究被引論文的核心期刊，通過統計分析載文量≥6篇的期刊有83種，占總期刊數的26.43%（83/314），根據普萊斯定律，核心期刊應占期刊總數的50%，故黃芪建中湯研究領域尚未形成顯著的核心期刊群。（見表1）

表1 1963—2022年黃芪建中湯文獻來源期刊（發文量≥20篇）

2.3 論文作者 對1 556篇期刊文獻的作者進行統計分析，1 556篇文獻中，共涉及作者2 628位，其中文獻作者僅1位的論文數為888篇，合著論文為668篇，占42.93%（668/2 628），表明論文作者合作較低。（見表2）

表2 1963—2022 年黃芪建中湯文獻作者合作情況

在2 628位作者中，參與發表論文量最多的作者是包素珍（17篇），以普賴斯定律公式確定核心作者M=0.749×≈3.09，取整數3，即以發表論文≥3篇的作者為核心作者。根據普萊斯定律，核心作者發文數超出發文總數1/2時，則核心作者群形成。據統計，發表論文≥3篇的核心作者有290篇，占文獻總量18.64%（290/1 556），表明尚未形成相對穩定的核心作者群。（見表3）

表3 發文≥3 篇的作者

2.4 文獻類型分布 對納入的1 556篇文獻進行文獻類型分析發現，在1 556篇文獻中，臨床應用類文獻載文量占總文獻量的76.22%（1 186/1 556），其次為經驗總結類文獻，載文量占總文獻量的9.38%（146/1 556），可見黃芪建中湯在臨床中被廣泛應用；實驗研究類文獻載文量居于第三，占總文獻量的8.23%（128/1 556），說明黃芪建中湯的基礎研究有較大的發展空間；理論探討類文獻載文量占總文獻量的3.79%（59/1 556），說明對于黃芪建中湯的中醫理論探討及文獻研究有待進一步深入挖掘。同時，隨著網絡藥理學和大數據方法的興起和發展，相關藥物作用機制、臨床應用規律的相關研究文獻也逐漸增多，這在一定程度上體現了研究者多學科、多角度、多方法研究黃芪建中湯的思路，但由于這部分文獻數量相對較少，故在歸類中未體現。（見表4）

表4 1963—2022 年黃芪建中湯文獻類型分布

2.5 疾病類型分布 對納入的1 556篇文獻進行疾病類型分析發現，在1 556篇文獻中，黃芪建中湯臨床治療疾病較廣，包括內科、兒科、婦科、五官科、精神病科、腫瘤科等，涉及消化系統、呼吸系統、循環系統、泌尿系統、血液系統、免疫系統、神經系統、內分泌系統等多個系統。其中治療內科疾病文獻居于首位，占比84.19%（1 310/1 556）；其次為兒科，占比3.86%（60/1 556）；腫瘤科占比2.70%（42/1 556），婦科占比2.25%（35/1 556），五官科占比0.64%（10/1 556），精神病科占比0.39%（6/1 556）。因黃芪建中湯可治療多個系統疾病，故對頻數≥5的疾病進行統計分析，疾病類型居于前7的依次為：胃潰瘍、慢性胃炎、胃脘痛、慢性萎縮行胃炎、十二指腸潰瘍、小兒腹瀉、功能性消化不良，說明目前黃芪建中湯在治療內科、兒科消化系統疾病中有著較高的應用價值。此外，在治療腫瘤相關文獻中，黃芪建中湯治療腫瘤術后免疫功能及消化系統功能低下的文獻有8篇，雖然較少，但從另一方面說明中醫對治療腫瘤放化療術后出現的虛損性疾病有著獨特的治療優勢，這也為深入研究黃芪建中湯提供了一個研究方向。（見表5）

表5 1963—2022 年黃芪建中湯治療疾病類型分布

2.6 文獻關鍵詞分析

2.6.1 關鍵詞共現分析 文獻關鍵詞是對文獻內容的高度概括和凝練，可以反映出一篇文獻的核心內容和重要信息。從文獻的高頻關鍵詞中可以窺探一個領域的研究熱點及趨勢[5]。為更精確地分析黃芪建中湯近年來研究熱點，本研究選取近10年（2011—2022年）的文獻進行關鍵詞分析。將黃芪建中湯文獻繪制共現網絡圖譜，網絡視圖密度0.009 3，出現節點為377個，連線659條。高頻關鍵詞顯示臨床療效頻數最高（213），結合其他高頻詞可以看出黃芪建中湯主要運用于臨床，治療的優勢病種為脾胃虛寒型胃潰瘍、慢性胃炎、胃脘痛等消化系統疾病，研究的關注點多側重于臨床療效。（見表6）

表6 2011—2022年高頻關鍵詞 （頻數≥20）

2.6.2 關鍵詞聚類分析 聚類分析是通過一定的方法將沒有分類信息的數據按相似程度歸類的過程，可以從不同角度展示出研究領域的分布情況[6]。在關鍵詞共現網絡基礎上，采用LLR檢驗算法進行關鍵詞聚類分析，圖2顯示黃芪建中湯研究領域的載文熱點共形成10個聚類，按Q值>0.3、S值>0.5的標準，本研究可視化Q值為0.628 8，S值為0.731 7，說明此聚類劃分合理、可信。通過查看聚類標簽及聚類關鍵詞，將聚類標簽進行人工提取。（見表7）

圖2 2011—2021 年黃芪建中湯期刊文獻關鍵詞共現網絡圖

表7 黃芪建中湯期刊文獻中關鍵詞聚類明細

結合關鍵詞聚類圖和關鍵詞聚類明細分析，關鍵聚類#0為最大聚類，主要反映了黃芪建中湯治療胃潰瘍臨床效果顯著。同時聚類關鍵詞包括生活質量、奧美拉唑，說明黃芪建中湯聯合奧美拉唑治療胃潰瘍能夠有效控制疾病發展，可改善患者胃動素水平、胃泌素水平及血清細胞因子，從而減輕臨床癥狀，改善患者焦慮、抑郁狀態，降低復發率，進而提高患者生活質量[7]。聚類#2、#3、#4、#8同樣是黃芪建中湯的臨床應用，根據聚類詞可以看出該領域主要研究的是黃芪建中湯對脾胃虛寒型消化系統具體疾病的治療、慢性腎炎的治療及臨床機制研究。

聚類#1、#9的標簽分別為張仲景、加減治療，以小建中湯、學術思想、醫案、女性為聚類關鍵詞聚類而成，說明該領域主要是黃芪建中湯的中醫基礎理論研究及加減的臨床應用。聚類#5的標簽為名醫經驗，由仝小林、徐基平、傅有執等聚類關鍵詞組成，表明該領域研究類型以各醫家臨床應用黃芪建中湯治療各類疾病經驗總結為主。其中以仝小林在該領域的臨床經驗最具有代表性。仝小林以態靶辨證結合中醫西醫優勢，從整體調態-“宏觀定態”，從局部打靶-“微觀定靶”，態靶結合，全面對抗疾病的觀點治療疾病[8]，臨床以黃芪建中湯為態（?。┲?，加減之藥為標（癥）之靶治療消化系統疾病臨床療效顯著[9]。

聚類#6的標簽為四君子湯，由左金丸、復方中藥等關鍵詞聚類而成，說明該領域以辨證治療慢性胃炎為主。聚類#7的標簽為免疫功能，由肺癌、脾氣虛、微環境、培土生金等病名及治療原則的聚類詞構成，說明該領域主要是實驗研究，集中于腫瘤術后及腹瀉患兒免疫功能的改善[10]。動物實驗研究表明，黃芪建中湯可通過改善肺癌小鼠的免疫水平、下調腫瘤組織cyclin D1 mRNA的表達，從而達到抑制腫瘤生長的作用[11]；羅璐[12]通過臨床觀察發現，黃芪建中湯能夠顯著改善患者的營養狀況相關指標、有效增強患者機體免疫功能，改善疾病預后。

將關鍵詞共現圖譜轉換為時線圖，從時間線視圖上可以看出聚類之間的關系和不同關鍵詞首次出現的時間。聚類#0～#5文獻較多，時間跨度2011—2021年，說明黃芪建中湯一直以來的研究領域主要在臨床應用方面，主要治療消化系統疾病。聚類#7文獻較少，時間跨度2011—2020年，并出現小鼠、化療等關鍵詞，說明黃芪建中湯對改善人體免疫功能方面一直處于研究狀態。聚類#8、#9持續時間較短，說明在一段時間內，黃芪建中湯臨床研究熱點范圍在擴大，臨床治療疾病類型在增加。（見圖3）

圖3 2011-2021 年黃芪建中湯研究文獻關鍵詞時間線圖

2.6.3 關鍵詞突現分析 突現詞分析是通過對詞頻的考察，將特定時間內變化較高的關鍵詞從主題詞中探測出來，可以展現不同時期的研究熱點，為學科的發展作引導[13-14]。通過分析得出9個突現關鍵詞，其中“療效觀察”和“不良反應”突現強度最強，說明黃芪建中湯的臨床療效和安全性在臨床應用中受到廣泛關注。從關鍵詞突現中還可看出2015年之前黃芪建中湯大多單方應用于臨床，自2018年后為提高臨床療效大多聯合三聯療法、四聯療法，或針對不同證型的消化系統疾病合用理中湯、佛手散、左金丸等中藥復方，或聯合針刺、中藥穴位貼敷治療。臨床聯合用藥提高了治療的總有效率，縮短臨床癥狀緩解時間，效果優于單純常規四聯療法，安全性高[15]。在未來發展趨勢中，中西醫結合治療疾病的安全性和不良反應仍將是臨床關注熱點。（見圖4）

圖4 2011-2021 年黃芪建中湯研究文獻關鍵詞突現圖2.7 “黃芪建中湯-疾病-靶點”網絡構建

從1 556篇文獻中篩選出71篇實驗文獻，并從中統計分析黃芪建中湯治療疾病的作用機制，提取相關疾病和靶點，采用Cytoscape3.9.0軟件構建“黃芪建中湯-疾病-靶點”網絡，節點大小按節點的Degree值變化設置。從圖5可以看出，黃芪建中湯藥理實驗的文獻多集中對于慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍疾病的探討，TNF-α、IL-6、SOD、CASP3、AKT1、Bcl-2、Bax等多為黃芪建中湯藥理作用靶點，表明黃芪建中湯可以通過改善炎癥反應、平衡氧化、抑制細胞凋亡、調節免疫、保護胃腸黏膜等多途徑、多靶點防治消化系統疾病[16-20]。由于黃芪建中湯復方成分的整體性及復雜性，相關黃芪建中湯藥理實驗的文獻相對較少，實驗數據較少，故未在此處做深入分析。從另一方面也提示了系統研究黃芪建中湯復方整體作用、體內代謝調控機制，才能客觀、全面、有效、科學地服務臨床。

圖5 “黃芪建中湯-疾病-靶點”網絡圖

3 討 論

本研究通過文獻計量學、借助NoteExpress、CiteSpace等軟件，對數據庫中1 556篇黃芪建中湯相關文獻進行分析。從發文數量看，黃芪建中湯相關文獻數量呈波動增長趨勢，發文趨勢大致可以分為2個主要階段：1963—2010年，年發文量穩定但發文量較少。2010—2021年，發文量呈整體上升階段，年發文量明顯增加并呈波動增長趨勢。這一階段由于國家制定的科技發展規劃中，將中醫藥科研項目放到了一個重要的位置，特別是在《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006—2020年）》的指導下設立了國家科技支撐計劃，加強科研工作，其中將“中醫治療常見病研究”“名老中醫臨床經驗、學術思想傳承研究”“中醫藥標準規范技術體系研究”3個中醫藥項目納入其中[21]。同時2018年國家中醫藥管理局會同國家藥品監督管理局制定《古代經典名方目錄（第一批）》的公布，長足地促進了中醫藥科研工作的發展，加強了對中醫經典名方的深入研究和關注。從期刊類型分布看，《內蒙古中醫藥》載文量最多，但未形成核心期刊群，說明核心期刊對黃芪建中湯的文獻刊載較少，現有黃芪建中湯的發文水平還達不到核心期刊的刊載要求，該方的學術研究影響力有待進一步提高。從論文作者來看，當前黃芪建中湯研究領域正在逐步形成一批比較有影響力而且研究有持續力的核心作者。其中包素珍、劉旺根、王雪萍等科研產出較高，在黃芪建中湯作用機制、臨床應用方面開展了深入、持續、系統的研究。

從文獻類型、疾病分布關鍵詞共現情況來看，黃芪建中湯的主要研究方向仍是臨床應用，其次是經驗總結，而動物實驗及藥理實驗研究相對較少。從疾病分布來看，雖涉及多個系統不同科屬的疾病，但以內科、兒科脾胃虛寒型的消化系統疾病為主?！督饏T要略》載：“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之?！彪m言黃芪建中湯為虛勞證而設，然究其原因仍在于中焦脾胃[22]?！饵S帝內經》亦言：“脾胃為氣血化生之源”“人以胃氣為本”，強調脾胃的重要性?！秱摻襻尅分校骸肮湃朔Q脾胃為中州，胃主消化，脾主吸收……建中者，建立脾胃之謂?！彼越ㄖ姓呓?、加強中焦脾胃之氣也，故而黃芪建中湯在臨床中多治療脾胃虛寒型消化系統疾病。

從關鍵詞共現分析來看，黃芪建中湯主要治療脾胃虛寒型胃潰瘍，對胃黏膜具有保護作用，臨床多與西藥奧美拉唑聯合應用。臨床觀察表明兩者聯合應用有利于縮小潰瘍面，可改善患者的病情癥狀，且安全性高[23-24]。此外，白敏[25]通過動物實驗研究發現，黃芪建中湯可以改善脾虛型胃潰瘍模型大鼠的生存狀況，其機制可能與黃芪建中湯干預JAK2/STAT3通路激活所介導的胃黏膜免疫屏障功能障礙有關。從關鍵詞聚類分析中可以看出，黃芪建中湯具有治療慢性腎炎及調節免疫功能的作用。臨床觀察表明黃芪建中湯可以降低CD4+表達，抑制CD8+、Th17、IL-17水平，其機制可能是通過介導Th17，抑制IL-17與受體結合，從而達到抗炎、改善免疫能力、治療慢性腎炎的作用[26]。對于調整免疫功能，動物實驗表明黃芪建中湯能增加自然殺傷細胞（NKC）、IL-2及IFN的活性，從而提高機體免疫功能[27]。對于肺癌的治療，實驗研究發現加味黃芪建中湯對脾氣虛肺癌模型具有較好的干預效果，其機制可能與降低miR-574-5p的表達進而抑制Wnt/β-catenin信號傳導途徑的激活有關[28]。此外，動物實驗還表明，黃芪建中湯還可改善慢性阻塞性肺疾病大鼠呼吸系統的癥狀和體征，提升糖尿病胃輕癱大鼠的胃動力，說明黃芪建中湯還有調節能量代謝，促進胃動力的作用[1]。

“黃芪建中湯-疾病-靶點”網絡圖譜分析顯示，黃芪建中湯有關藥理實驗研究熱點主要集中在胃腸黏膜的修護方面，其作用機制主要涉及抗炎、平衡氧化、調節胃黏膜細胞凋亡。研究表明黃芪建中湯能夠阻斷PI3K/AKT以及NF-κB等炎癥信號通路的表達，降低IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8等炎癥因子表達，抑制炎癥反應從而保護胃黏膜，抑制潰瘍形成。其還可下調PCNA、抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，增加促凋亡蛋白Bax的表達，從而改善胃黏膜組織形態學變化、調節胃黏膜細胞的增殖與凋亡失衡狀態[19]。臨床觀察發現，黃芪建中湯能夠通過調節機體生物酶、氧化應激等生化反應來影響氨基酸代謝通路，進而有效提高MOT、G-17、SOD等分泌水平，調節PGⅠ/PGⅡ平衡，從而減少對機體的損傷[29-30]。近年來，由于對黃芪建中湯深入的實驗研究及“腦-腸互動”學說的興起，黃芪建中湯鎮靜解痙、抗氧化的作用為治療神經系統疾病奠定了基礎[1]，這為黃芪建中湯的研究提供了新視角和新方向。

4 小 結

黃芪建中湯研究范圍較廣泛，尤其是對于其治療消化系統疾病研究較深入，多從臨床應用、臨床觀察、經驗總結、動物實驗等多方面、多學科進行交叉研究。有關黃芪建中湯藥理實驗文獻雖少，但也證實了其多途徑、多靶點的治療特點。在臨床應用方面，黃芪建中湯除治療消化系統疾病外，還可治療神經系統、免疫系統、循環系統、婦科等其他虛損性疾病，而有關這方面的臨床實驗、藥理實驗文獻記載較少，現代科學依據尚不充實。近年來，對于黃芪建中湯中醫基礎理論的研究也在逐漸減少，黃芪建中湯作為治療虛損證的經典用方，是治療虛寒型脾胃病之常用方，臨床療效卓越，故研究者應做好相關經典理論基礎研究，闡明經方機理，明經方之用，以中醫基礎理論為指導開展多學科交叉研究。由于中醫復方的整體性、復雜性，目前有關黃芪建中湯整體性代謝研究、復方制劑工藝、質量控制等相關研究相對較少，今后應當加強對黃芪建中湯復方配伍比例、飲片炮制、服用方法等關鍵信息的深入梳理考證，完善其相關代謝組學研究、質量控制方法和復方制備工藝技術，為古代經典方劑的傳承發揚、臨床應用及產品開發提供參考標準和實驗依據。