苓桂術甘湯加減方聯合西藥治療肺源性心臟病的Meta分析*

史平平，張麗娜，王英杰，郭琳娜，杜雙芹，范子盼

（1.廊坊市人民醫院，河北 廊坊 065000；2.霸州市中醫院，河北 霸州 065700；3.河北省中醫院 河北 石家莊 050013）

肺源性心臟病是由呼吸系統疾病（包括支氣管疾病、肺疾病、肺血管疾病、胸廓或其他引起低氧血癥的疾病）導致肺動脈高壓、右心室肥厚，甚至出現右心功能衰竭的一種心臟病[1]。患者多有活動后呼吸困難、活動耐量降低，甚至可出現四肢水腫及漿膜腔積液等，嚴重影響患者的生活質量。目前西醫對于肺源性心臟病的治療主要是控制急性期誘發因素、控制心力衰竭、改善呼吸功能及緩解并發癥等，治療效果欠佳且存在多種藥物不良反應[2]。肺源性心臟病在中醫學中屬“肺脹”“水腫”“喘證”等范疇，其證候要素以痰、水飲、氣虛、陽虛為主[3]。苓桂術甘湯出自漢代張仲景之《金匱要略》，該方具有溫陽化飲、健脾利水之功。目前已有諸多研究顯示苓桂術甘湯在治療心力衰竭方面可進一步提高臨床療效，提高左心室射血分數（LVEF），改善左心功能[4-5]。但目前尚缺乏對于苓桂術甘湯治療肺源性心臟病、改善右心功能的相關證據總結。故本研究通過對苓桂術甘湯加減方治療肺源性心臟病的臨床隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，探討其用藥療效及安全性，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Cochrane圖書館數據、PubMed、Embase，查找關于苓桂術甘湯加減方治療肺源性心臟病的RCT，檢索時限均從建庫至2022年5月。檢索策略：主題詞與自由詞結合方式。中文數據庫檢索策略：（“苓桂術甘湯”）AND（“肺源性心臟病”OR“慢性肺源性心臟病”OR“肺心病”OR“肺原性心臟病”）；外文數據庫檢索策略：（“Lingguizhugan”OR“Lingguizhugan Decoction”）AND（“Pulmonary Heart Disease”）。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 已公開發表的RCT。

1.2.2 研究對象 確診肺源性心臟病患者。肺源性心臟病的診斷標準參照《慢性肺源性心臟病臨床診斷及療效判斷標準》[6]、《內科學》[7]或《慢性肺源性心臟病基層診療指南（2018年）》[1]。

1.2.3 干預措施 （1）對照組為常規西藥治療。①一般治療：消除肺源性心臟病的誘發因素，合理生活方式；②合理氧療；③藥物治療：應用祛痰劑、支氣管擴張劑、抗生素、控制心力衰竭及糾正并發癥等藥物。（2）干預組為在對照組基礎上聯合使用苓桂術甘湯加減方，用藥方式為口服，療程≥7 d。

1.2.4 結局指標 （1）治療有效率。評定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，包括3個評定等級。①無效或加重：患者癥狀、體征及實驗室指標無改善或惡化，心功能提高不足1級，或心功能惡化1級或1級以上；②有效：各項指標好轉，心功能提高1級但不足2級；③顯效：各項指標明顯改善，心衰基本控制或心功能提高≥2級者。有效率=[（有效例數+顯效例數）/總例數]×100%。（2）動脈血氧分壓（PaO2）。（3）動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。（4）動脈血酸堿度（pH）。（5）肺動脈壓（PAP）。（6）右心室射血分數（RVEF）。（7）LVEF。（8）N-末端B型利鈉肽原（NT-pro BNP）。（9）第一秒用力呼氣容積（FEV1）。（10）第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）。

1.3 排除標準 （1）非臨床RCT；（2）重復發表文獻；（3）數據不全或有誤者；（4）以冠心病心力衰竭、先天性心血管病心力衰竭及擴張型心肌病心力衰竭為研究對象的臨床研究。

新鮮的母乳在室溫25℃～37℃可保存4小時，15℃ ～25℃可保存8小時，切記，母乳不能保存在37℃以上的條件下，在保鮮時間內喂哺自己的嬰兒是安全的，不需要進行消毒；冷藏母乳可在冷藏室2℃～4℃的條件下，母乳可保存24小時，用母乳的保存瓶將母乳放置在冷藏室最冷處保存；冷凍母乳在小于或等于18℃的條件下可保存3個月，冷凍箱內不能放置其他物品，只能放置母乳，解凍后可保存24小時，不可重復冷凍。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名研究者按照納入標準和排除標準對文獻進行篩選及信息提取。此過程中如出現分歧，則通過第3位研究者協助解決。信息提取內容包括：文獻質量評價、第一作者姓名、文獻發表年份、研究對象一般特征、試驗設計方法、干預措施、療程及結局指標。

1.5 納入研究的質量評價 通過改良版Jadad質量計分法評價文獻，包括4項評價條目：隨機序列產生、盲法、隨機化隱藏、失訪/退出。前3項評價條目“恰當”計2分，“不清楚”計1分和“不恰當”計0分。第4項評價條目根據“描述”計1分，“未描述”計0分。Jadad評分共7分，1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。根據Cochrane評價手冊中對納入的RCT進行偏倚風險評估。評估內容有：隨機序列如何產生、是否實施分配隱藏、是否采用盲法、結局數據的完整性、是否選擇性報告結局及是否存在其他偏倚來源。根據以上評價內容逐條做出“高風險（high）”“不清楚（unclear）”“低風險（low）”的判定。偏倚風險評估由2名評價員獨立完成后相互核對，此過程中如出現分歧，則通過第3名研究者協助解決。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.4軟件對文獻數據進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%CI表示；計量資料則采用加權均數差（MD）及95%CI表示。各納入研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗，如I2≤50%，P＞0.1，則應用固定效應模型進行Meta分析；如I2＞50%，P≤0.1，則選取隨機效應模型進行Meta分析。使用漏斗圖判斷發表偏倚。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 按照研究制定的檢索策略，初步檢索獲得相關文獻共356篇，通過剔除重復文獻，閱讀文獻題目、文獻摘要及文獻全文，最終納入15項RCT[9-23]，其研究地點均在中國，語種均為中文。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入15篇RCT文獻[9-23]，總樣本量為1 405例，其中干預組703例，對照組702例。療程為7 d至3個月。對照組的治療措施為肺源性心臟病常規基礎治療；干預組為苓桂術甘湯加減方聯合西藥常規基礎治療。所有納入研究均描述了對照組與干預組治療前一般情況，且兩組治療前基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評估 12項納入研究均提及隨機分組，其中1項研究[15]采用信封法，5項研究[16-17，20-21，23]采用隨機數字表法，其余研究未提及具體隨機分配方法；所有研究均未報告使用盲法，對隱蔽分組描述不清楚；所有研究對結局指標及數值均有具體介紹，其中1項研究[16]報告存在退出脫落情況。納入文獻Jadad評分為4～5分，提示納入文獻質量較高。（見表1）文獻偏倚風險評估匯總見表2，偏倚風險評估見圖2～3。

表1 納入研究的基本特征及Jadad 評分

表2 納入研究的偏倚風險評估匯總表

圖2 偏倚風險評估匯總圖

圖3 偏倚風險評估比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率 10篇文獻[9-16，19，21]報告了有效率，納入患者992例，其中干預組495例，對照組497例。納入研究間未見明顯異質性（I2=0%，P=0.69)，故使用固定效應模型進行Meta分析。干預組有效率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.20，95%CI（1.14，1.28），P＜0.000 01]。（見圖4）

圖4 有效率的Meta 分析森林圖

圖5 PaO2 的Meta 分析森林圖

2.4.3 PaCO27篇文獻[11，14，17-21]報告了PaCO2，納入患者512例，其中干預組257例，對照組255例。納入研究間存在顯著異質性（I2=79%，P＜0.000 1），故使用隨機效應模型進行Meta分析。干預組患者PaCO2低于對照組，差異有統計學意義[MD=-7.98，95%CI（-10.44，-5.52），P＜0.000 01]。（見圖6）采用逐一排除法分析異質性來源，去除文獻[18][21]后，納入5篇文獻[11，14，17,19-20]研究間異質性明顯降低（I2=55%，P=0.06）。異質性來源可能原因為：（1）文獻發表時間均較晚，文獻[18]發表于2018年，文獻[21]發表于2021年；（2）文獻納入樣本量均偏少。

圖6 PaCO2 的Meta 分析森林圖

2.4.4 pH 3篇文獻[11，14，19]報告了pH，共納入患者228例，其中干預組114例，對照組114例。納入研究間存在顯著異質性（I2=89%，P=0.000 1)，故使用隨機效應模型進行Meta分析。兩組患者pH比較，差異無統計學意義[MD=0.35，95%CI（-0.04，0.10），P=0.35]。（見圖7）。采用逐一排除法分析異質性來源，去除文獻[19]后，納入2篇文獻[11，14]研究間異質性明顯降低（I2=21%，P=0.26）。異質性來源可能原因為：（1）文獻[19]發表時間較晚，發表于2019年；（2）pH數值受動脈血采血位置、采血管抗凝劑選擇、標本送檢時間及患者情緒狀態等因素影響。

圖7 pH 的Meta 分析森林圖

2.4.5 PAP 3篇文獻[14，20，22]報告了PAP，納入患者283例，其中干預組144例，對照組139例。納入研究間未見明顯異質性（I2=39%，P=0.19），故使用固定效應模型進行Meta分析。干預組患者PAP低于對照組，差異有統計學意義[MD=-5.09，95%CI（-7.17，-3.01），P＜0.000 01]。（見圖8）

圖8 PAP 的Meta 分析森林圖

2.4.6 RVEF 4篇文獻[17，18，20，22]報告了RVEF，納入患者323例，其中干預組163例，對照組160例。納入研究間未見明顯異質性（I2=0%，P=0.09），故使用固定效應模型進行Meta分析。干預組患者RVEF高于對照組，差異有統計學意義[MD=4.33，95%CI（3.48，5.18），P＜0.000 01]。（見圖9）

圖9 RVEF 的Meta 分析森林圖

2.4.7 LVEF 3篇文獻[14，19，21]報告了LVEF，納入患者216例，其中干預組109例，對照組107例。納入研究間存在顯著異質性（I2=72%，P=0.03），故使用隨機效應模型進行Meta分析。干預組患者LVEF高于對照組，差異有統計學意義[MD=9.23，95%CI（6.88，11.58），P＜0.000 01]。（見圖10）采用逐一排除法分析異質性來源，去除文獻[19]后，納入2篇文獻[14，21]研究間異質性消失（I2=0%，P=0.99）。異質性來源可能為：文獻[19]中LVEF整體水平偏低，異質性可能與納入患者心力衰竭嚴重程度相關。

圖10 LVEF 的Meta 分析森林圖

2.4.8 NT-pro BNP 5篇文獻[14，16，19，20，22]報告了NT-pro BNP，納入患者430例，其中干預組218例，對照組212例。納入研究間存在顯著異質性（I2=99%，P＜0.000 01），故使用隨機效應模型進行Meta分析。干預組患者NT-pro BNP水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-319.81，95%CI（-621.94，-17.67），P=0.04]。（見圖11）

圖11 NT-pro BNP 的Meta 分析森林圖

納入研究間異質性高，為明確異質性來源，根據樣本量進行亞組分析，樣本量≤40者納入2項研究，研究間異質性明顯降低（I2=0%，P=0.88），干預組患者NT-pro BNP水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-651.07，95%CI（-683.80，-618.34），P＜0.000 01]。樣本量＞40者納入3項研究，研究間異質性降低（I2=76%，P=0.001），干預組患者NT-pro BNP水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-91.73，95%CI（-159.72，-23.74），P=0.008]。（見圖12）。亞組分析結果提示納入文獻樣本量大小可能是異質性產生的原因之一。

2.4.9 FEV13篇文獻[16，19，23]報告了FEV1，納入患者237例，其中干預組119例，對照組118例。納入研究間未見明顯異質性（I2=47%，P=0.15），故使用固定效應模型進行Meta分析。干預組患者FEV1高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.50，95%CI（0.47，0.53），P＜0.000 01]。（見圖13）

圖13 FEV1 的Meta 分析森林圖

2.4.10 FEV1/FVC 3篇文獻[16，20，23]報告了FEV1/FVC，納入患者265例，其中干預組134例，對照組131例。納入研究間存在顯著異質性（I2=60%，P=0.08），故使用隨機效應模型進行Meta分析。干預組患者FEV1/FVC高于對照組，差異有統計學意義[MD=7.54，95%CI（5.23，9.85），P＜0.000 01]。（見圖14）采用逐一排除法分析異質性來源，去除文獻[16]后，納入2篇文獻[20，23]研究間異質性消失（I2=0%，P=0.46）。異質性來源可能為：（1）文獻[16]發表時間最早，為2016年發表；（2）納入樣本量少；（3）納入患者年齡偏高，干預組年齡為（65.42±4.87）歲，對照組年齡為（65.12±5.81）歲。研究時間、樣本量及年齡等因素可能影響FEV1/FVC。

圖14 FEV1/FVC 的Meta 分析森林圖

2.4.11 藥物不良反應發生情況 3篇文獻[14，16，23]報告了使用苓桂術甘湯加減方治療肺源性心臟病的安全性及不良反應發生情況，且明確表示干預組、對照組患者在用藥過程無主觀不適，同時用藥前后血常規、尿常規、肝功能、腎功能未見明顯異常。

2.5 發表偏倚與敏感性分析 有效率的Meta分析漏斗圖未見明顯非對稱性，提示納入文獻發表偏倚存在的概率較低，數據結果較為可靠。（見圖15）

圖15 有效率的Meta 分析漏斗圖

3 討 論

現代醫學認為肺源性心臟病是多種肺部疾病引起肺動脈高壓，進而導致右心室結構和/或功能改變的疾病。其中肺動脈高壓是造成右心室后負荷增加，從而使右心室做功增加的始動環節，當超過代償極限后則會出現右心衰竭[1]。同時缺氧、感染、炎癥因子對心肌的損傷，心電生理異常、酸堿失衡、電解質代謝紊亂等因素可進一步加重心肌受損，造成右心衰竭的發生，使多數患者病情逐漸加重，預后不良。中醫藥治療肺源性心臟病具有療效顯著且不良反應發生率低等優勢。多項研究表明，苓桂術甘湯加減方治療心力衰竭、心肌缺血、心絞痛等多種心血管疾病療效顯著[24-25]。現有文獻以心血管疾病研究為多，肺系疾病相關研究較少，因此本研究對苓桂術甘湯治療肺源性心臟病的療效和安全性進行系統評價。

中醫學認為慢性肺源性心臟病多因肺系疾病反復日久，氣血津液運行不利，致使肺氣虧虛，進而使心、脾、腎損耗。在本虛的基礎上，內生水濕、痰飲、血瘀等實邪再次壅塞于肺臟，從而形成惡性循環[26]。本病以實性證素為主，虛實夾雜最多見[27]。治療當以健脾溫陽、化飲利水為主。苓桂術甘湯由茯苓、桂枝、白術、炙甘草組成[28]。方中茯苓為君藥，健脾利水，滲濕化飲[29]；桂枝為臣藥，茯苓、桂枝合用以收溫陽化氣、利水平沖之效；白術為佐藥，健脾燥濕；茯苓、白術相須，健脾以治生痰之源；炙甘草為使藥，可合桂枝以辛甘化陽，合白術健脾益氣，亦能調和諸藥[30]。全方利而不峻，溫而不燥，配伍嚴謹，標本兼顧，為治療痰飲病之和劑。

有研究[31]顯示苓桂術甘湯能調節大鼠肺泡灌洗液白介素-11β（IL-1β）、IL-13、表皮生長因子（EGF）含量及表皮生長因子受體（EGFR）mRNA表達，降低黏液高分泌刺激因子水平。本研究發現，苓桂術甘湯加減方聯合西藥治療肺源性心臟病可進一步提高有效率，改善血氣分析結果，降低肺動脈壓力，提高患者肺功能，增加FEV1及FEV1/FVC。李白雪等[32]研究顯示苓桂術甘湯可通過調節NF-κB介導的炎癥信號通路改善肺動脈高壓合并右心衰大鼠的心功能和心臟病理組織改變，同時能降低BNP、腎素、血管緊張素Ⅱ和抗利尿激素等神經內分泌因子水平，以緩解慢性心衰的發展。湯同娟等[33]研究發現苓桂術甘湯含藥血清可以通過調節Nrf2/BNIP3信號通路，降低心肌細胞內活性氧（ROS）水平，抑制線粒體通透性轉換孔道（mPTP）的開放程度，從而減輕線粒體氧化應激損傷。本研究提示苓桂術甘湯加減方能提高肺源性心臟病患者RVEF和LVEF，與上述研究結果存在一致性。

綜上所述，苓桂術甘湯加減方治療肺源性心臟病具有較好的臨床療效，且用藥安全性高。臨床實踐中，根據肺源性心臟病患者實際情況加用苓桂術甘湯加減方能進一步改善患者心功能、肺功能。但本研究中苓桂術甘湯用藥療程及方藥劑量尚未統一量化，故該方的臨床療效仍需更多高質量臨床研究進一步驗證。