我國中醫療法治療失眠臨床試驗注冊現狀分析*

譚曉寧，王妙然，王旭杰，李秋艷

（中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

失眠是以頻繁而持續的入睡困難和（或）睡眠維持困難并導致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙，是最常見的睡眠問題之一[1]。由國家睡眠研究會牽頭發布的《2022中國國民健康睡眠白皮書》通過對9 082個有效問卷的分析顯示，近3/4受訪者有睡眠困擾，入睡困難（占33.1%）是最主要的睡眠問題[2]。除了影響工作狀態外，長期的失眠不僅可能造成認知功能損害，增加癡呆的發生風險，而且還可能導致體內基因突變，增加罹患心腦血管疾病、抑郁癥、糖尿病和肥胖的風險[3-6]。目前治療失眠的方式包括認知行為療法（CBTI）、藥物治療、物理治療和中醫療法。其中CBTI是治療失眠的一線治療方式[1]，但是CBTI的治療周期較長，部分患者難以堅持。中醫治療方式較多，如中藥復方、針刺、推拿、耳穴等外治法及導引等，均對失眠具有顯著療效[7-8]。開展規范、高質量的臨床試驗是推動中醫藥走向世界舞臺的重要基礎。臨床試驗注冊是臨床研究的開端，對于臨床試驗的順利開展具有重要意義。

中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical TrialRegistry,ChiCTR）是由四川大學華西醫院吳泰相教授和李幼平教授團隊于2005年建立，2007年由衛生部指定其代表我國參加世界衛生組織（WHO）國際臨床試驗注冊平臺的國家臨床試驗注冊中心，并于同年被認證為WHO國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構，是非營利的學術機構[9-10]。

WHO規定在人體上或取自人體的標本包括組織、血液、體液、毛發、細胞等進行研究，無論采用什么設計方案均應注冊。臨床試驗注冊既是為了符合科學、倫理的需求，更是研究者的責任和義務。一方面，臨床試驗注冊可以保護受試者，提升受試者對臨床試驗研究的信任；另一方面，可以對臨床試驗的過程及結果進行監督，減少偏倚[11]。而且，公開注冊還可以減少不必要的重復研究[12]。本研究基于ChiCTR，對登記注冊的中醫療法治療失眠的臨床試驗的特征進行分析，探討我國中醫療法治療失眠的臨床試驗現狀及發展趨勢，為今后規范中醫療法治療失眠的臨床試驗提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索 檢索ChiCTR-WHO國際臨床試驗注冊平臺（http://www.chictr.org.cn），檢索時間限定為建庫至2022年5月1日。分別以“失眠”“睡眠障礙”“不寐”為檢索詞進行檢索，共計檢索到353條（分別有225、96、2項），其中中醫臨床研究158項。檢索完成后將數據導入Excel 2019中，排除未檢索到完整注冊信息38項，不以失眠為主要研究疾病3項，重復研究3項，最后共納入114項研究。進一步獲取納入研究的完整注冊信息。（見圖1）

圖1 文獻篩選流程

1.2 納入與排除標準 納入標準：防治失眠的中醫臨床試驗。排除標準：（1）重復注冊的研究；（2）無法獲取完整注冊信息的研究；（3）主要研究內容不是失眠的研究。

1.3 數據提取 由2名研究者分別獨立提取注冊的各種中醫療法治療失眠的臨床試驗數據并核對，如有分歧則2名研究員商討決定，如無法決定則邀請課題組第3名研究員參與判斷。

1.4 數據分析 采用Excel 2019軟件建立中醫療法治療失眠的臨床試驗數據庫，并且對注冊時間（年份、項目數）、注冊地域與機構分布（機構頻次）、經費來源、研究類型、研究設計、治療疾病及合并疾病、中醫辨證及干預方案、隨機方法及盲法等數據進行頻數統計及分析。

2 結 果

2.1 注冊時間分布 ChiCTR從建庫至2022年5月1日登記注冊失眠相關的臨床研究共有353條，以中醫療法為干預措施治療失眠的臨床試驗114項。各年份中醫療法治療失眠的臨床研究注冊項目數見圖2。近年來，中醫療法治療失眠的臨床研究的項目數逐年遞增，反映出中醫對失眠的重視程度在不斷提高。

圖2 ChiCTR 注冊治療失眠臨床試驗年度分布圖

2.2 注冊地域與機構分布 納入的114項臨床試驗涉及23個省（直轄市、自治區），66家機構。其中臨床試驗注冊項目數排名前5的省（直轄市、自治區）分別是：上海（27）、北京（22）、廣東（14）、浙江（7）、四川（6）。臨床試驗注冊項目數排名前4的機構分別是上海市中醫醫院（11）、上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院（9）、廣東省中醫院（6）、陜西省中醫醫院（4）。（見表1～2）

表1 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗地域分布表

表2 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗機構（研究項目數≥3 項）

2.3 經費來源 本研究納入的114項臨床試驗中，明確研究經費來源的有110項（96%），經費來源主要以地方及國家財政支持為主，分別為35%及18%。（見表3）

表3 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗經費來源

2.4 研究類型 本研究納入的114項研究，研究類型以干預性研究為主，共110項（96.49%），其次為觀察性研究4項（3.51%）。（見表4）

表4 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗研究類型

2.5 研究設計 本研究納入的114項研究中，設計方法主要為隨機平行對照試驗94項（82.46%），其次為病例對照研究8項（7.02%）。（見表5）

表5 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗研究設計分布表

2.6 治療疾病、中醫辨證及干預方案 本研究納入的114項研究，治療失眠的研究77項（67.54%），失眠與其他系統疾病共病的研究37項（32.46%），如表6所示。明確規定中醫證型的16項，主要以肝郁化火證、心脾兩虛證、心膽氣虛證為主，各2項，如表7所示。114項研究均明確指出干預措施，主要干預措施可分為針刺、中藥、耳穴、推拿、五行音樂、中醫運動、穴位敷貼、中醫膽量訓練及其他治療方式（基于微信公眾號和微信小程序的中醫心理治療包）9類，其中以針刺（59項，51.75%）及中藥（27項，23.68%）為主要干預手段，如表8所示。其次，對本研究所納入的臨床試驗中24項明確指出的中藥（處方及單味藥）的研究所應用的處方（含單味藥）進行頻數統計，其中以醫家自擬方（11項）為主，其次為經典方劑（7項）及上市中成藥（6項）。（見表9）

表6 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗疾病分布表

表7 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗中醫證型分布表

表8 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗干預措施分布表

表9 ChiCTR 注冊中醫藥治療失眠臨床試驗中醫處方（單味藥、中成藥）分布表

2.7 隨機方法與盲法 本研究納入114項研究，明確指出應用隨機化進行分組的研究有103項，其中以簡單隨機分組（88項，77.19%）為主，其次為區組隨機化分組（9項，7.89%）、分層隨機化分組（3項，2.63%）。（見表10）其次，114項研究中僅42項（36.84%）研究中明確指出實施盲法，72項（63.16%）研究中未對盲法進行描述。（見表11）

表10 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗隨機化方法分布表

表11 ChiCTR 注冊中醫療法治療失眠臨床試驗盲法設計分布表

3 討 論

失眠作為最常見的睡眠障礙問題，對人體的生理和心理健康均造成嚴重影響。國內外指南均指出認知行為療法是失眠的一線治療[13-14]，對于不適用認知行為療法或無效的患者可以采用藥物治療。但是治療失眠的西藥均有不同程度的成癮性、耐藥性及戒斷反應等副作用[15]。中醫療法治療失眠無上述副作用，具有顯著優勢，指南推薦使用中醫療法治療失眠[13-16]。開展中醫療法治療失眠的臨床試驗，對于客觀評價中醫治療失眠的有效性及安全性具有重要意義。而且進行臨床試驗方案的登記注冊可以實現臨床試驗的公開、透明，為今后開展相關的臨床試驗提供借鑒和參考。

研究表明，ChiCTR注冊治療失眠的臨床試驗呈逐年遞增的趨勢，提示研究者對失眠的關注度在逐漸提高，這可能與失眠的發病率在逐年增長有關[17]。2021年度注冊項目數達101項，但是中醫療法治療失眠的研究僅占1/3。今后應當進一步加大對中醫療法治療失眠的臨床研究，為中醫療法治療失眠的有效性及安全性提供科學依據。臨床研究注冊地域及機構涉及23個省（直轄市、自治區），66家機構。但是主要為上海、北京、廣東等經濟發達地區，反映出明顯的地域差異。注冊機構以上海市中醫醫院、上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院和廣東省中醫院為主。該現狀可能與部分地區研究者對臨床試驗注冊知曉率低有關[11]。研究經費主要以地方財政和國家財政為主。其中北京、上海、廣東等經濟發達地區的地方財政支持較多，與其臨床研究項目較多結果一致。由此可見，財政經濟支持是地區科研發展的重要影響因素。基于此，國家也采取一系列措施改善此問題，例如：推動建設區域醫療中心，推動優質醫療資源擴容、下沉和區域均衡布局，改善基層的醫療建設，同時與聯動地區進行科研合作及指導等；國家自然科學基金委員會設立地區科學基金項目，向部分地區進行政策傾斜，推動地區科研發展。

納入的114項研究中有110項（96.49%）干預性研究，主要為隨機平行對照試驗（94項，82.46%）。隨機對照試驗是評估干預效果的最佳研究[18]。但是低質量的臨床試驗會導致結果的誤判。因此，為了規范隨機對照試驗的設計并改進報告的質量，1995年一個國際組織制定了CONSORT聲明。該聲明將隨機對照試驗的設計規范列為一個包含22個條目的清單。該清單第1和第8條對隨機化進行規范，由此可見隨機化的重要性。本研究103項試驗（90.35%）明確指出采用何種隨機方法，但部分研究并未對隨機分組及隨機化的具體情況進行詳細說明。條目11對盲法進行規定，強調結局為主觀指標時，盲法尤為重要[17]。失眠的結局評估包括大體評估、主觀評估和客觀測評。大體評估和主觀評估都是以主觀感受為主，而客觀評估如多導睡眠檢測（PSG）主要是用于篩查及排除是否合并有其他睡眠疾病，對于單純失眠通常不需要使用客觀評測工具[12]。因此盲法設計及實施對失眠臨床試驗預防偏倚具有重要作用。本研究中僅有34項指出盲法設計，其中11項研究為不完全的盲法設計。有專家指出，對于第三方分析者的設盲是屬于研究過程中的規范操作，并不屬于單盲/雙盲的設計[18]。因此，表11中5項僅對分析者進行設盲的研究可將其認定為研究的規范操作。盲法的缺失將導致研究結果存在偏倚，從而降低臨床試驗的質量。上述結果一定程度上表明，研究工作者對臨床試驗方案的規范的重視程度不夠。因此，應當加強對科研工作者的科研規范的培訓，其次是臨床試驗注冊平臺應當對臨床試驗的設計進行嚴格審查，提高注冊臨床試驗方案的質量。

其次，中醫臨床試驗方案應當更加突出中醫特色。在目前中醫和中西醫結合臨床主要采用病證結合的診療模式下，證候分類與診斷標準的建立對科學評價中醫辨證論治的療效具有重要意義。但是本研究中僅16項研究（14.04%）對失眠的證型進行描述。目前的專家共識、指南等對失眠的證候進行分類和描述，但是尚未形成統一、規范的證候診斷標準，這在一定程度上影響了辨證治療的療效評價[1,20-21]。因此，今后應當建立統一、規范的證候分類與診斷標準，為臨床的治療和今后的中醫臨床試驗開展奠定基礎。在此基礎上，建立突顯辨證論治特色的臨床療效評價方法和標準。

綜上所述，基于對中醫療法治療失眠的臨床試驗進行分析發現：（1）中醫療法治療失眠的臨床試驗注冊較少，缺乏對臨床試驗進行注冊的意識；（2）注冊臨床試驗方案不夠規范、完善，導致研究結果的偏移，影響臨床試驗的質量；（3）中醫療法治療失眠的臨床試驗未對中醫證型進行規范，不能體現出中醫辨證論治的特色和優勢。針對這些問題，筆者提出幾點意見：（1）加大對科研工作者的培訓，提高臨床試驗研究注冊的意識，重視臨床試驗注冊；（2）開展臨床試驗設計的培訓，規范臨床試驗設計，嚴格臨床注冊試驗的審查；（3）規范中醫臨床試驗方案，體現中西醫病證結合的特色，形成完整的評價體系。