血清Endocan、irisin、D-D與急性肺栓塞并發(fā)肺動脈高壓患者預(yù)后的關(guān)系及鑒別價值*

陳建龍,張 帆△,方曉琳

1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科,廣東廣州 510080;2.廣東省第二人民醫(yī)院檢驗科,廣東廣州 510317

急性肺栓塞(APE)是由內(nèi)源或外源性栓子堵塞肺動脈系統(tǒng)引起肺循環(huán)障礙的一種臨床綜合征,具有發(fā)病率高、臨床癥狀特異性差、并發(fā)癥多樣、致死率高等特點[1]。肺動脈高壓(PH)是發(fā)生APE后栓子堵塞肺動脈或其分支引起的主要并發(fā)癥之一,主要表現(xiàn)為肺動脈收縮壓急速升高,造成急性右心衰竭甚至死亡[2]。相較于發(fā)達(dá)國家,我國在APE并發(fā)PH的診斷及預(yù)后評估領(lǐng)域起步較晚,部分地方醫(yī)院診斷設(shè)備相對落后,易造成對PH的漏診或誤診,且無法準(zhǔn)確評估患者預(yù)后,致使部分患者臨床結(jié)局較差。血清標(biāo)志物通常較影像表現(xiàn)更早反映病情變化,在早期診斷、指導(dǎo)個體化治療及預(yù)后判斷方面具有重要價值,因此,尋找可靠、高效的APE并發(fā)PH鑒別診斷及預(yù)后評估血清標(biāo)志物對改善疾病臨床結(jié)局有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn),肺動脈血管內(nèi)皮功能障礙是PH發(fā)生的主要誘因之一[3]。血清內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(Endocan)是一種反映內(nèi)皮功能的標(biāo)志物,與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[4-5]。D-二聚體(D-D)與心血管疾病的關(guān)系已得到臨床證實[6],其水平可反映肺動脈栓塞嚴(yán)重程度,但其在PH的鑒別診斷中報道較少。鳶尾素(irisin)是一種肌動蛋白,參與調(diào)控棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化、血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)過程[7-8]。因此,本研究分析血清Endocan、D-D、irisin單獨(dú)及聯(lián)合檢測對APE是否并發(fā)PH的鑒別價值,并探討三者與患者短期預(yù)后的關(guān)系,以期為臨床診斷及預(yù)后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年3月至2022年3月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的148例APE住院患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)影像學(xué)檢查確診;(2)病程≤2 d;(3)年齡18歲以上;(4)積極配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴急性心肌梗死者;(2)合并先心病、心肌病或其他心臟疾病導(dǎo)致的PH,低氧相關(guān)性PH者;(3)合并結(jié)締組織病者、凝血功能異常者;(4)急性腦卒中者;(5)合并惡性腫瘤或肝、腎等重要臟器功能障礙者;(6)有肺栓塞史者;(7)臨床資料不全及隨訪期間失訪者。本研究已通過中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批,所有患者或家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。PH診斷依據(jù)文獻(xiàn)[10],先以超聲心動圖檢測三尖瓣反流峰值速率(TRV)≥2.9 m/s(TRV≤3.4 m/s時需要有其他超聲心動圖指標(biāo),支持PH診斷)提示高度疑似PH,進(jìn)一步以靜息狀態(tài)下經(jīng)右心導(dǎo)管檢測平均肺動脈壓≥25 mm Hg確診。

根據(jù)有無并發(fā)PH分為并發(fā)組(102例)和非并發(fā)組(46例)。并發(fā)組男54例,女48例;年齡48～85歲,平均(71.35±4.55)歲;體重指數(shù)(BMI)為(23.07±2.12)kg/m2;有吸煙史者33例,合并高血壓59例,合并糖尿病40例,合并高脂血癥45例。非并發(fā)組男24例,女22例;年齡40～84歲,平均(69.64±6.30)歲;BMI為(23.12±2.25)kg/m2;吸煙史12例,合并高血壓20例,合并糖尿病14例,合并高脂血癥16例。兩組性別、年齡、BMI等比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)肺動脈收縮壓(PASP)[10],將并發(fā)組患者進(jìn)一步分為輕度PH組[37例,PASP<40 mm Hg]、中度PH組(44例,40 mm Hg≤PASP<70 mm Hg)和重度PH組(21例,PASP≥70 mm Hg)。

1.2方法

1.2.1資料收集 除患者性別、年齡、BMI、吸煙史外,收集并發(fā)組患者血壓(收縮壓、舒張壓)、肌鈣蛋白T、心電圖異常、合并癥(高血壓、糖尿病及高脂血癥)、栓塞位置(肺動脈主干、亞段或單純分支動脈)、右心室橫徑、左室射血分?jǐn)?shù)、動脈血氧分壓,以及治療情況(使用降肺動脈高壓藥、靜脈溶栓、外科手術(shù))和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平。

1.2.2血清Endocan、irisin、D-D水平檢測 入院治療前采集患者外周靜脈血5 mL,3 200 r/min離心10 min(離心半徑12 cm)取上清液,置于-80 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清Endocan、irisin水平,采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測定D-D水平。Endocan檢測試劑盒購自滁州仕諾達(dá)生物科技有限公司,irisin檢測試劑盒購自上海研謹(jǐn)生物科技有限公司,D-D檢測試劑盒購自浙江康特生物科技有限公司。

1.2.3治療方法及隨訪 所有患者參照共識或指南給予規(guī)范化治療[9-10],包括血流動力學(xué)及呼吸支持、抗凝、降肺動脈高壓、靜脈溶栓、外科手術(shù)。隨訪預(yù)后情況,觀察APE并發(fā)PH患者出院后30 d內(nèi)生存情況,將患者分為死亡組和生存組。

2 結(jié) 果

2.1并發(fā)組與非并發(fā)組血清Endocan、irisin、D-D水平比較 并發(fā)組血清Endocan、D-D水平高于非并發(fā)組,血清irisin水平低于非并發(fā)組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 并發(fā)組與非并發(fā)組血清Endocan、irisin、D-D水平比較

2.2并發(fā)組不同嚴(yán)重程度PH患者血清Endocan、irisin、D-D水平比較 重度PH組血清Endocan、D-D水平高于輕度PH組和中度PH組(P<0.05),中度PH組高于輕度PH組(P<0.05);重度PH組血清irisin水平低于輕度PH組和中度PH組(P<0.05),中度PH組低于輕度PH組(P<0.05)。見表2。

表2 并發(fā)組不同嚴(yán)重程度PH患者血清Endocan、irisin、D-D水平比較

2.3血清Endocan、irisin、D-D對APE并發(fā)PH的鑒別診斷價值 血清Endocan、irisin、D-D及聯(lián)合檢測鑒別診斷APE并發(fā)PH的曲線下面積(AUC)分別為0.764、0.710、0.752、0.884,三者聯(lián)合預(yù)測效能優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)檢測。見圖1、表3。

表3 血清Endocan、irisin、D-D及聯(lián)合檢測對APE并發(fā)PH的鑒別診斷價值

圖1 血清Endocan、irisin、D-D鑒別診斷APE并發(fā)PH的ROC曲線

2.4生存組與死亡組臨床資料比較 常規(guī)治療結(jié)束開始隨訪,102例APE并發(fā)PH患者出院后30 d內(nèi)死亡18例(17.65%)。死亡組年齡、NT-proBNP及血清Endocan、D-D水平均高于生存組,血清irisin水平低于生存組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 生存組與死亡組臨床資料比較[n(%)或或M(P25,P75)]

2.5APE并發(fā)PH患者預(yù)后的危險因素分析 以APE并發(fā)PH患者出院后30 d內(nèi)是否死亡為因變量(“是”=1,“否”=0),以患者年齡、NT-proBNP、血清Endocan、irisin、D-D水平為自變量(連續(xù)變量)進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡增長、NT-proBNP水平升高、血清Endocan水平升高和血清D-D水平升高、血清irisin水平降低為APE并發(fā)PH患者出院后30 d內(nèi)死亡的危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 APE并發(fā)PH患者預(yù)后的危險因素分析

3 討 論

PH是APE患者多種并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié),參與病情進(jìn)展及惡化過程,及時鑒別診斷PH對開展有效治療有重要意義[11]。血清Endocan、D-D、irisin在心血管疾病病情評估方面有重要參考價值,但三者能否用于APE并發(fā)PH的鑒別診斷及與預(yù)后的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究明確,因此,本研究前瞻性研究探討血清Endocan、D-D、irisin在APE并發(fā)PH患者中應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果顯示,并發(fā)組血清Endocan、D-D水平高于非并發(fā)組,血清irisin水平低于非并發(fā)組;重度PH組血清Endocan、D-D水平高于輕度PH組和中度PH組,中度PH組高于輕度PH組;重度PH組血清irisin水平低于輕度PH組和中度PH組,中度PH組低于輕度PH組,提示APE并發(fā)PH患者血清Endocan、D-D水平異常升高,血清irisin水平異常降低,且隨病情加重,血清Endocan、D-D水平升高及血清irisin水平降低更為明顯。PH是一種以血管重塑、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等為特征的進(jìn)行性疾病[12-13]。Endocan是由內(nèi)皮細(xì)胞衍生的一種蛋白多糖,在腎及肺的內(nèi)皮細(xì)胞中分布廣泛,參與調(diào)節(jié)多種內(nèi)皮依賴性疾病的發(fā)生和發(fā)展[14]。HONORE等[15]報道,Endocan參與了新型冠狀病毒感染患者急性呼吸窘迫綜合征及肺栓塞過程,推測其可作為肺栓塞診斷的良好標(biāo)志物。AHMED等[16]研究顯示,心臟移植后心力衰竭患者血清Endocan水平升高,且與肺動脈阻力、mPAP呈顯著正相關(guān),提示Endocan可反映肺血管充血及PH狀態(tài)。由此可推測,發(fā)生APE后肺的內(nèi)皮細(xì)胞在應(yīng)激、炎癥等多種因素刺激下過量分泌Endocan,參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、肺動脈血管壁病理改變,參與PH的發(fā)生和發(fā)展。機(jī)體異常凝血時,交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)生各種碎片,γ鏈連接D片段形成D-D,其水平異常升高可反映機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂狀態(tài),是血栓形成的標(biāo)志物之一[17]。肺動脈栓塞后機(jī)體高凝狀態(tài),D-D水平異常升高,同時,肺動脈栓塞后肺循環(huán)阻力增加導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞處于低氧狀態(tài),通過增加血液黏稠度,引起平滑肌細(xì)胞收縮等加重PH,另外,PH可進(jìn)一步引起微小血管閉塞,加劇凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂狀態(tài),形成惡性循環(huán)[18]。irisin主要分布于骨骼肌組織,在肺組織中也有分布,已有研究證實,irisin可通過線粒體途徑抑制氧化應(yīng)激損傷,發(fā)揮肺臟在內(nèi)的多種內(nèi)臟器官缺血再灌注損傷保護(hù)作用[19]。SHIOTANI等[20]報道了59例肺移植功能障礙受試者發(fā)現(xiàn)其肺氣腫改變與血清irisin水平異常降低有關(guān),尤其在閉塞性支氣管炎綜合征患者中降低更為明顯。因此推測irisin可能參與肺栓塞后氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控,與肺栓塞并發(fā)PH的發(fā)病和病情進(jìn)展有關(guān),但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清Endocan、irisin、D-D聯(lián)合檢測的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測,提示三者聯(lián)合檢測的鑒別價值更高。本研究隨訪結(jié)果顯示,APE并發(fā)PH患者出院后30 d內(nèi)病死率17.65%,提示APE并發(fā)PH的病死率仍處于較高水平,臨床應(yīng)給予重點關(guān)注。有報道證實,Endocan可作為內(nèi)皮功能障礙的預(yù)測因子[21],且對糖尿病大血管病變的診斷效能較高[22],但關(guān)于Endocan對PH診斷鮮有報道。FURTADO等[23]報道顯示,214例系統(tǒng)性硬化癥患者中高D-D水平(>500 ng/mL)占比約43.5%,且高D-D水平與大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生關(guān)系密切,系統(tǒng)性硬化癥常引起PH,推測D-D可能參與PH的發(fā)生。研究顯示,D-D與慢性阻塞性肺疾病患者急性加重及90 d病死率關(guān)系密切[24]。有報道顯示,APE患者irisin異常降低,irisin對APE的預(yù)后有較高的輔助評估價值[25]。本研究經(jīng)Logistic回歸分析顯示,年齡增長、NT-proBNP水平升高,血清Endocan、D-D水平升高,血清irisin水平降低均為APE并發(fā)PH患者出院后30 d內(nèi)死亡的危險因素,說明血清Endocan、D-D、irisin水平與APE并發(fā)PH預(yù)后關(guān)系密切,可作為預(yù)后評估的可靠指標(biāo),同時提示臨床除了對年齡增長、NT-proBNP水平升高予以重點關(guān)注外,同時應(yīng)關(guān)注血清Endocan、D-D、irisin水平的變化,及時實施有效干預(yù)措施,改善患者預(yù)后。

綜上所述,APE并發(fā)PH患者血清Endocan、D-D異常升高,且隨PH病情加重而升高,血清irisin異常降低,且隨PH病情加重而降低,治療前Endocan、D-D、irisin單獨(dú)及聯(lián)合檢測對APE并發(fā)PH有較高的鑒別價值,提示治療前檢測Endocan、D-D、irisin水平有助于鑒別有無PH發(fā)生;治療前Endocan、D-D、irisin水平與患者預(yù)后關(guān)系密切,提示臨床中可結(jié)合三指標(biāo)水平幫助擬定更適合患者的治療方案,以改善APE并發(fā)PH患者的臨床結(jié)局。