外周免疫評分對非小細胞肺癌免疫治療療效的影響及相關預測模型的構建*

何冠鋒,林 慧,林春雨,曾 煜,宋楚歌,黃志發

1.廣東醫科大學附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科二區,廣東湛江 524000;2.廣東醫科大學附屬第二醫院健康管理中心,廣東湛江 524000;3.廣東醫科大學,廣東湛江 524023

流行病學數據顯示,肺癌是目前世界范圍內發病率和死亡率居第一的惡性腫瘤,每年大約有180萬新增病例,對人類的生命安全威脅極大,根據病理分型,其中最主要的類型就是非小細胞肺癌(NSCLC),占肺癌的85%[1-2]。該病的臨床治療手段依舊是以手術治療為主,放射或其他靶向治療為輔,但患者預后較差,藥物使用有局限性,以及容易導致不良反應等問題還是十分嚴峻[3-4]。隨著對腫瘤免疫研究的深入,免疫檢查點抑制劑(ICI)由于療效維持時間長、不良反應較少等優點越來越受到重視,其既可作為單一治療藥物,也可用于聯合治療[5-6]。目前,以外周免疫評分預測惡性腫瘤療效與預后是臨床預測模型研究的熱點,但相關研究多局限于腫瘤原發病灶微環境的免疫評估,而外周免疫評分作為體現機體整體免疫功能的指標,在肺癌療效中的價值有待深入研究[7]。此外,Nomogram模型是醫學中常用的評估預后工具,通過整合不同預后相關變量,能夠生成臨床事件的單個數值概率,可滿足對生物和臨床整合模型需求,推動個性化醫療,以協助臨床決策[8]。因此,本研究主要分析外周免疫評分預測NSCLC免疫治療療效的價值,并建立一個可以準確評估療效的Nomogram模型,為臨床防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月至2021年9月于該院接受免疫治療的190例NSCLC患者作為研究對象,其中男114例、女76例,平均年齡(63.83±6.62)歲。納入標準:(1)符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[9]中NSCLC的診斷標準;(2)血常規和心、肺、肝、腎功能檢查均正常,可耐受免疫治療;(3)未接受其他抗腫瘤治療;(4)年齡>18歲;(5)臨床資料完整。排除標準:(1)治療依從性較差者;(2)合并有免疫性疾病者;(3)合并有傳染性疾病者;(4)存在不可測量的病灶者;(5)缺乏疾病病理學診斷結果者。本研究經本院倫理委員會批準,所有患者及家屬知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床資料 收集仔細詢問并記錄患者的臨床資料,包括年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙、骨轉移、TNM分期、分化程度、病理類型、病程、外周免疫評分、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)。

1.2.2免疫治療 所有患者均接受免疫治療,靜脈滴注信迪利單抗,200毫克/次,滴注時間30～60 min,每周治療1次為1個療程,治療2個療程后評價療效。

1.2.3外周免疫評分標準 根據外周免疫評分系統相關標準[11],將患者分為免疫正常組(135例)、免疫低下組(25例)、免疫亢進組(30例)。

1.2.4免疫治療效果評價 按照實體腫瘤療效評價標準(RECIST)1.1[10]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD),計算總有效率:緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。根據臨床療效將CR、PR、SD患者作為有效組,PD患者作為無效組。

2 結 果

2.1免疫正常組、免疫低下組及亢進臨床療效比較 與免疫低下組及免疫亢進組相比,免疫正常組總有效率及疾病控制率均較高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2有效組和無效組患者一般資料比較 根據臨床療效,將190例患者分為有效組(128例)和無效組(62例)。兩組患者年齡、性別、BMI、分化程度、病理類型、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05);與無效組相比,有效組吸煙、骨轉移、TNM分期處于Ⅲ～Ⅳ期及免疫外周評分(>0或<0分)比例,以及NLR、PLR較低,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組一般資料比較或n(%)]

2.3ROC曲線分析 NLR、PLR預測免疫治療療效的AUC分別為0.662、0.721,cut-off值分別為4.23、195.67。見圖1、表3。

表3 ROC曲線分析結果

圖1 ROC曲線分析

2.4Logistic回歸分析 將吸煙、骨轉移、TNM分期、外周免疫評分、NLR、PLR納入回歸分析,吸煙(是)、骨轉移(是)、TNM分期(Ⅲ～Ⅳ期)、外周免疫評分(>0或<0分)、NLR(>4.23)、PLR(>195.67)是免疫治療療效的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 免疫治療療效的影響因素分析

2.5預測療效的Nomogram模型 吸煙、骨轉移、TNM分期、外周免疫評分、NLR、PLR均為構建Nomogram模型的預測因子。見圖2。

圖2 免疫治療療效的列線圖預測模型

2.6Nomogram模型校準曲線及DCA分析 內部驗證結果顯示,Nomogram模型預測患者治療療效的風險C-index為0.727(95%CI:0.684～0.810)。校準曲線顯示,觀測值與預測值之間保持較好一致性。見圖3。DCA結果顯示,Nomogram模型預測患者治療療效的風險閾值>0.07,Nomogram模型提供臨床凈收益。此外,Nomogram模型臨床凈收益均高于吸煙、骨轉移、TNM分期、外周免疫評分、NLR、PLR。見圖4。

圖3 免疫治療療效的列線圖模型預測能力分析

圖4 列線圖模型及各預測因子決策曲線分析

3 討 論

目前在國際范圍內,肺癌依舊是癌癥患者死亡的主要原因,其中以NSCLC最為顯著[12]。大多NSCLC患者在確診時已屬于疾病晚期,即使是接受根治性手術治療,效果也并不理想。目前,免疫治療作為新的治療方法,在各種類型腫瘤治療中療效較好;其中,信迪利單抗屬于PD-1免疫治療藥物,對復發或者難治的霍奇金淋巴瘤療效顯著,且可用于肺癌治療[13]。

有研究指出,免疫細胞與NSCLC患者預后及臨床分期關系密切[14]。另有研究顯示,外周免疫評分可提示病灶區域的免疫微環境,并能預測患者的總生存期,對比TNM分期能更好地預測臨床結局[15]。此外,Nomogram模型是腫瘤生存預測較好的臨床工具。因此,本研究從外周免疫評分的角度分析其對免疫治療療效的影響,并建立一個可以預測患者免疫治療療效的模型。本研究結果顯示,免疫正常組總有效率及疾病控制率均較免疫低下組及免疫亢進組升高(P<0.05)。這與羅添樂等[11]研究有一定的相同之處,該研究提到外周免疫評分可客觀反映患者的生存時間,是腫瘤患者“正虛”及預后的評估指標。本研究結果還顯示,與無效組比較,有效組吸煙、骨轉移、TNM分期處于Ⅲ～Ⅳ期及免疫外周評分>0或<0分者較少,NLR和PLR水平較低,這提示以上變量與患者臨床療效有一定的相關性。有研究顯示,吸煙者基因突變發生率更高,無進展生存期更長,會使肺鱗癌患者存在體細胞高頻突變,對其預后有一定的影響[16]。還有研究表明,在臨床上分期越晚,患者預后越差[17],所以TNM分期可能是NSCLC患者預后的參考因素;但也有研究認為TNM分期與其并沒有相關性[18]。本研究單因素分析及ROC曲線分析結果顯示,NLR、PLR均具有預測價值。趙之標等[19]指出,NLR和PLR可反映全身炎癥反應的水平,與腫瘤導致的細胞破壞有密切聯系,在NSCLC的免疫領域中占據主導地位,并認為NLR和PLR與患者免疫治療療效息息相關,是預測其療效和預后的理想指標。王婷等[20]還認為,骨轉移在骨髓微環境中,會使患者免疫反應降低,從而產生一部分有效的毒性細胞和大量未成熟和抑制的免疫細胞,骨轉移的患者會有ICI耐藥的傾向,所以其可以較好地預測ICI的療效。本研究中,Logistic回歸分析結果顯示,吸煙(是)、骨轉移(是)、TNM分期(Ⅲ～Ⅳ期)、外周免疫評分(>0或<0分)、NLR(>4.23)、PLR(>195.67)均是影響免疫治療療效的影響因素,這與以上研究結果也基本一致,也與孫靜瑋等[21]提出的“免疫正常化”概念相契合。

本研究將影響變量納入Nomogram模型,內部驗證結果顯示,Nomogram模型預測患者治療療效的風險C-index為0.727(95%CI:0.684～0.810)。校準曲線顯示,觀測值與預測值保持較好一致性。DCA結果顯示,Nomogram模型預測患者治療療效的風險閾值>0.07,臨床凈收益均高于吸煙、骨轉移、TNM分期、外周免疫評分、NLR、PLR,這說明構建的模型具有較好的預測價值。有研究認為,年齡和性別也可能是影響患者療效的因素[22],但該結果還存在一定爭議,本研究在單因素分析中并未發現其有統計學意義。

綜上所述,吸煙、骨轉移、TNM分期、外周免疫評分、NLR、PLR是免疫治療療效的影響因素,且基于以上變量構建的Nomogram模型可用于患者治療療效預測。然而,本研究采用的是內部數據驗證,在結論的廣泛適用性上或許存在一定限制。