TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT在重癥肺炎患兒中的表達及與肺功能的關系*

何明森,何 偉,李 剛,范志剛

三二〇一醫院重癥醫學科,陜西漢中 723000

肺炎是兒科常見呼吸系統疾病,主要是病原體感染引發肺部炎癥反應所致,呼吸困難、咳嗽、發熱等均是小兒肺炎的主要臨床表現[1]。據相關研究顯示,全球每年約有200萬患兒死于肺炎,該疾病成為我國5歲以下兒童死亡的主要原因[2]。小兒呼吸系統發育不成熟,支氣管狹窄,黏膜缺乏彈力組織,對缺氧的耐受力較差,若患兒出現嚴重的低氧血癥、低血壓、休克等表現,極易進展為重癥肺炎。重癥肺炎病情危重,發病率和病死率均較高,重癥肺炎除呼吸系統癥狀外還伴全身其他系統癥狀,導致多臟器損傷,對兒童健康造成極大威脅[3]。因此,早期發現、準確診斷治療對改善患兒預后具有重要意義。有研究發現,基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)在呼吸系統炎癥性疾病中發揮著重要作用[4],白細胞介素-6(IL-6)具有抗炎癥反應和免疫調節作用[5]。降鈣素原(PCT)常作為感染性疾病的炎癥指標,對感染性疾病有重要評估價值[6]。目前,臨床關于上述指標與肺功能的關系研究報道較少。本研究旨在探討TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT在重癥肺炎患兒中的變化及與肺功能關系,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年1月至2022年1月收治的80例肺炎患兒,按照病情嚴重程度分為重癥組(38例)和輕癥組(42例)。納入標準:(1)符合《社區獲得性肺炎中醫診療指南(2011版)》[8]中診斷標準;(2)經血清學檢測、胸片檢測、分泌物病原體培養確診者;(3)既往無嚴重呼吸系統疾病者;(4)無藥物、食物過敏史者;(5)無喘息性疾病及過敏性鼻炎病史者。排除標準:(1)合并免疫系統疾病、血液病、精神系統疾病者;(2)合并先天性心臟病者;(3)哮喘、肺結核等其他呼吸系統疾病;(4)既往有重癥肺炎或肺部嚴重疾病者;(5)合并其他惡性腫瘤者。重癥肺炎診斷標準參照美國感染病學會和美國胸科學會制訂的標準[7],符合下述1項主要標準或3項次要標準以上者為重癥肺炎,納入重癥組。主要標準:(1)需要機械通氣者;(2)感染性休克需血管收縮劑治療者。次要標準:(1)呼吸頻率在30次/分以上;(2)病變累及多個肺葉;(3)意識障礙;(4)低體溫。重癥組男20例,女18例;年齡0～12歲,平均(7.22±1.12)歲;體重指數12～20 kg/m2,平均(16.35±1.25)kg/m2;發病時間7～56 d,平均(20.58±3.35)d;病原學檢測結果:病毒性感染20例,非病毒性感染18例。輕癥組男22例,女20例;年齡0～12歲,平均(7.25±1.10)歲;體重指數12～19 kg/m2,平均(16.30±1.20)kg/m2;發病時間7～56 d,平均(20.55±3.32)d;病原學檢測結果:病毒性感染20例,非病毒性感染22例。另選取同期健康體檢兒童40例作為對照組,男20例,女20例;年齡0～11歲,平均(7.20±1.10)歲;體重指數12～19 kg/m2,平均(16.32±1.20)kg/m2。3組研究對象性別、年齡、體重指數對比,差異均無統計學意義(P>0.05),均衡可比。本研究均經經醫院倫理委員會批準,所有研究對象的家屬簽署知情同意書。

1.2方法 肺炎患兒于入院當天,對照組于體檢當天抽取空腹靜脈血3 mL,3 000 r/min離心5 min分離血清,置于低溫環境保存待測。使用酶聯免疫吸附試驗檢測血清TIMP-1(參考范圍:>130 ng/mL)、MMP-9(參考范圍:>150 ng/mL)、IL-6(參考范圍:0～7 ng/L)水平,使用全自動分析儀檢測血清PCT水平(參考范圍:0～0.1 μg/L)。采用BTL-08型肺功能檢測儀(德國耶格公司)檢測3組研究對象最大呼氣峰值流速(PEF)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)。比較3組血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平,以及肺功能指標。

2 結 果

2.13組血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平比較 重癥組TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平均高于輕癥組和對照組(P<0.05),輕癥組高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平比較

2.23組肺功能指標比較 重癥組PEF、FVC、FEV1水平低于輕癥組和對照組(P<0.05),輕癥組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 3組肺功能指標比較

2.3血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平與肺功能指標的相關性 Pearson相關性分析結果顯示,重癥組和輕癥組TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT水平與肺功能指標均呈負相關(P<0.05)。見表3。

表3 血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT與肺功能指標的相關性

2.4血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT檢測對重癥肺炎的診斷價值 血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT聯合檢測診斷重癥肺炎的AUC高于單項檢測(P<0.05)。見表4。

表4 血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT檢測對重癥肺炎的診斷價值

3 討 論

小兒神經系統發育和肺組織分化不完善,呼吸中樞調節功能較差,免疫防御能力低下,容易感染,且感染后易擴散。既往有研究顯示,小兒呼吸道感染病因為支氣管短且狹窄,纖毛運動能力弱,支氣管彈力組織較少,肺泡面積較小及免疫功能未完全發育等[9]。小兒肺炎發生與特有生理解剖特點及感染后炎癥因子引起的機體過度免疫反應有關。重癥肺炎發生與氣道炎癥反應緊密相關,炎癥細胞釋放多種炎癥介質會加大肺炎炎癥反應,且其與肺炎急性加重和預后有一定聯系。臨床通過早期識別、及時治療對改善重癥肺炎的預后具有重要意義。

本研究結果顯示,重癥組TIMP-1、MMP-9均高于輕癥組和對照組,重癥組和輕癥組TIMP-1、MMP-9與PEF、FVC、FEV1呈負相關,表明TIMP-1、MMP-9在重癥肺炎患兒中呈高表達,且其與肺功能有關,提示觀察患兒TIMP-1、MMP-9水平的變化對了解病情、觀察療效具有重要意義,與喬俊英等[10]研究結果相符。主要原因為基質金屬蛋白酶屬于亞類金屬蛋白超家族,可降解細胞外基質成分。MMP-9可通過降解細胞外基質和基底膜,參與氣道炎癥反應,正常生理狀態下MMP-9表達極微,呼吸系統發生病變時肺實質細胞等所有的細胞都會產生MMP-9,使MMP-9水平異常升高[11]。TIMP-1可通過抑制MMP-9的活性,保護和修復呼吸系統細胞外基質和基底膜[12]。MéREI等[13]在一項研究中發現成人獲得性肺炎患者的血清TIMP-1和MMP-9水平顯著高于健康人群,且其水平與肺炎嚴重指數和危重評分呈正相關,因此認為該指標可作為評估疾病程度的指標。

本研究發現重癥組IL-6高于輕癥組和對照組,重癥組和輕癥組IL-6與PEF、FVC、FEV1呈負相關,表明IL-6參與了重癥肺炎的發生發展,重癥肺炎患兒機體炎癥因子與肺功能密切相關,對其治療和預后評估有重要作用,有望成為新的治療靶點,與王靜等[14]研究結果相符。主要原因為細胞因子由多種免疫細胞產生,具有多種生物學功能,細胞因子間的相互協調形成復雜網絡,調節機體免疫應答,當機體受外界刺激時,部分細胞因子水平升高,使血管受損,形成微血栓,進而導致肺組織損傷。相關研究顯示,IL-6水平與氣道反應性和疾病嚴重程度有關,隨著IL-6水平升高,氣道反應性增高,病情加重[15]。有學者認為,炎癥反應在重癥肺炎患兒疾病發病過程中有重要作用,通過分析患兒炎癥因子情況,可為臨床醫師判斷預后提供參考[16]。血液中升高的炎癥因子會增加膠原蛋白凝聚性,抑制細胞外基質的分解和刺激,進而導致氣道重塑。較高水平血清IL-6會加重血管內皮功能損傷,使小氣道和肺泡組織結構的變化,進而導致肺損傷。另外血清IL-6還可激活凝血系統,促使微血栓形成,進而影響氣體交換[17]。

本研究結果顯示,重癥組PCT水平高于輕癥組和對照組,重癥組和輕癥組PCT與PEF、FVC、FEV1呈負相關,表明重癥肺炎患兒PCT與肺功能有密切關系,其水平降低提示肺功能狀況的改善,與鄭敏等[18]研究結果相符。主要原因為PCT是無激素活性的降鈣素的前肽物質,其在體外穩定性較好,不受機體免疫抑制狀態的影響。組織創傷、局部或系統性的細菌感染均會誘導PCT的產生。既往有研究顯示,當患者合并感染時,PCT的表達時間早于其他急性蛋白,因此監測PCT水平有助于感染患者的早期診斷[19]。此外,本研究發現,血清TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT聯合檢測診斷重癥肺炎的AUC值高于單項檢測,表明4項指標聯合檢測對重癥肺炎患兒的診斷價值較高,臨床可依據上述指標水平對重癥肺炎患兒進行早期診斷和指導治療。

綜上所述,TIMP-1、MMP-9、IL-6、PCT在重癥肺炎患兒中均呈高表達,且與肺功能指標呈負相關,4項指標聯合檢測對重癥肺炎的診斷價值較高。