肝外膽管癌內鏡診治進展

楊建鋒 顧偉剛

膽管癌分為肝內膽管癌和肝外膽管癌。晚期肝外膽管癌喪失根治機會、預后不佳，因此早期診斷尤為重要。目前經內鏡視覺和活檢可實現肝外膽管癌早期診斷，內鏡下治療也可明顯提高肝外膽管癌患者的預后。本文就肝外膽管癌的內鏡診治最新進展作一介紹。

1 肝外膽管癌的內鏡診斷

1.1 內鏡下逆行胰膽管造影聯合細胞學和組織活檢 內鏡下逆行胰膽管造影（ERCP），通過十二指腸鏡行膽總管造影，觀察膽管壁形態來區分良、惡性狹窄。導管內超聲（IDUS）可掃查病變在膽管壁及壁外的侵犯情況。ERCP和IDUS由于缺乏病理而難以做出最終診斷。

細胞學和組織活檢病理是診斷金標準。細胞學檢查常用的有膽汁抽吸和細胞刷。膽汁抽吸獲得細胞標本少，敏感性低，而細胞刷能夠得到更多細胞標本。組織活檢可獲得膽管深層標本，診斷性能更好，將細胞刷和組織活檢結合能將診斷的敏感性與準確性分別提高至73%和76%［1］，但組織活檢操作難度大。導管內抽吸術（IDA）是一種結合了刷檢、刮除和抽吸三種手段的內窺鏡技術。CURCIO等［2］對IDA所取得膽管狹窄樣本進行快速現場評估（ROSE）后發現，相較細胞刷組的15例（35.7%，15/42），IDA組中細胞數目充足的樣本個數達到39例（92.8%，39/42），具有更好的診斷敏感性，但缺乏大型臨床研究來檢驗IDA的診斷性能。

1.2 經口膽道鏡 相較ERCP，經口膽道鏡（POC）的優勢在于能夠直視膽管壁完成視覺診斷，同時實現精確靶向活檢。POC中以單人經口膽胰管鏡系統（DSOC）和直接經口膽道鏡應用最多。新一代DSOC（SpyglassTM DS）具有高分辨成像系統、專用抽吸和沖洗通道以及允許微鉗（SpyBite）活檢的操作通道。LALEMAN等［3］匯總分析了600余例膽道狹窄患者資料后表明DSOC視覺診斷的敏感性、特異性分別為90.8%、90.9%。然而在部分原發性硬化性膽管炎、IgG4相關硬化性膽管炎病例中，視覺診斷存在假陽性情況。視覺診斷缺乏標準化的分類系統，需要依賴操作者的個人經驗。ROBLES MEDRANDA和SETHI根據形態學和血管特征制定的分類法，提高了視覺診斷的準確性和一致性，但仍然需要更多的隨機試驗來制定更加嚴格完善的標準。在組織活檢方面， DSOC靶向活檢和細胞刷對于膽管狹窄診斷敏感度分別是68.2%VS.21.4%，特異性無顯著差異［4］；WEN等［5］納入了11篇文獻的Meta分析顯示DSOC靶向活檢的敏感度為74%，特異性為98%。這些研究均表明DSOC靶向活檢診斷的高敏感性和特異性。靶向活檢目前存在的問題：一是活檢樣本太小；二是處理標本技術未定；三是取樣個數未形成共識。Boston公司推出的SpyBite Max提升取樣量，其鉗取量是普通SpyBite的2倍。觸摸印跡細胞學技術（TIC）、快速現場評估觸摸印跡細胞技術（ROSE-TIC）和細胞塊技術通過處理小樣本和疑似惡性樣本進行診斷已表現出應用價值。最佳取樣個數共識的達成受到樣本處理技術、狹窄位置、操作者專業程度等因素制約。DSOC相關并發癥中以急性膽管炎最為常見，穿孔最為嚴重。術后膽管炎的發生可能與膽管內沖洗引起膽管內壓力增加、細菌逆行有關，常規預防性使用抗生素可將發生率降至1%［6］。

直接經口膽道鏡成像質量更高，操作孔道更大，可鉗取更大的組織，并可對膽道行窄帶成像（NBI）觀察。然而存在內鏡在膽道內難以固定、操作難度大等問題。NBI能夠觀察狹窄部位的表面結構、血管情況以及病變范圍。相較于白光成像，在NBI引導下視覺診斷效果更好，組織活檢樣本更充足。NBI在精確定位肝膽腫瘤邊緣方面優于MRI。然而在NBI視角下，膽汁呈深紅色（類似于血液），需要長時間沖洗膽道以便觀察；此外，NBI不能評估黏膜下擴散或導管外侵犯。

1.3 超聲內鏡引導的細針抽吸穿刺 相較于CT和MRI，超聲內鏡更易發現惡性狹窄。超聲內鏡引導的細針抽吸（EUS-FNA）可獲得腫瘤組織。相較ERCP，EUS-FNA診斷膽道惡性狹窄的敏感性和特異性更高（49%VS.75%，96%VS.100%）［7］。在胰腺病變中應用的細針活檢（FNB）對比FNA顯示出更高的診斷準確性和樣本組織合格率， FNB無疑在膽管癌診斷中存在應用前景。FNA/FNB在穿刺過程中存在腫瘤播散的風險，因而在診斷早期腫瘤或穿刺不能指導治療時，不宜進行EUS-FNA/FNB。

1.4 共聚焦激光顯微內窺鏡（CLE） CLE是一種內窺鏡成像技術，可以實時提供組織學評估，稱為“虛擬活檢”，臨床以探頭型（pCLE）最為常用。pCLE能夠提供膽管表面40～70 μm以下組織的實時顯微鏡圖像，其對于膽管惡性狹窄的視覺診斷敏感性為94%、特異性為92%，準確性為93%［8］。pCLE配合POC使用時，顯微鏡圖像可以與活檢組織結果準確匹配，提高診斷的可靠性。然而對于pCLE實時顯微圖像的正確解讀是具有挑戰性的。

1.5 光學相干斷層成像術 光學相干層析成像（OCT）原理是利用正常和惡性組織結構具有不同的紅外光反射-散射模式的特性，生成目標區域的橫截面斷層掃描圖像。OCT提供了比IDUS更高的空間分辨率，并且與CLE相比，OCT可以評估更大的表面面積。基于2項OCT惡性診斷標準，OCT顯示出了良好的膽管惡性狹窄診斷性能，同時與膽道刷細胞/組織活檢聯用時可以提高診斷敏感性。

1.6 細胞學技術 細胞學技術如熒光原位雜交（FISH）、突變分析（MP）和下一代測序（NGS）可識別惡性膽道腫瘤的基因、染色體改變。FISH使用熒光標記的互補DNA探針，檢測刷檢細胞或活檢組織中染色體的非整倍體，以區分良、惡性膽管狹窄。FISH、細胞刷和活檢三聯的診斷總體敏感性和特異性分別為82%和100%［9］。MP檢測刷檢標本離心上清液以發現腫瘤細胞外DNA突變，MP可用于發現FISH漏檢的膽管癌，聯合FISH和MP能夠提高膽管癌的檢測敏感性［10］。NGS利用少量組織和液體即可完成染色體突變檢測。采用28個基因組合進行靶向NGS識別刷檢細胞和活檢組織中的突變，診斷敏感度和特異度分別為83%和99%［11］。

2 肝外膽管癌的內鏡治療

肝外膽管癌晚期患者常失去了手術根治的機會，未經治療的肝外膽管癌晚期患者生存期僅有5～8個月，而放化療的效果差。內鏡聯合光動力療法、射頻消融等局部療法能夠改善不可手術切除患者。

2.1 經內鏡膽道置入術 支架分為自膨式金屬支架（SEMS）和塑料支架。金屬支架的有效通暢時間長（8～10個月），引起支架梗阻的原因是腫瘤生長。金屬支架價格高昂，但對于預計生存期長的患者，其降低了干預頻率而更經濟。塑料支架易被膽泥堵塞，有效通暢時間短（3～6個月），然而價格低廉，容易更換，可用于金屬支架置入后再梗阻的治療。此外，功能性支架如銀納米支架、藥物洗脫支架為治療提供了新方向。

對比塑料支架，金屬支架在遠端膽管癌中的引流成功率更高、支架功能障礙率和再干預率更低，患者中位生存期更長，短期、長期效益更好，對于老年患者也更安全，在多數指南中推薦預計生存時間＞3個月的患者優先選擇金屬支架［12］。

Bismuth I型膽管狹窄只累及肝外膽管，而未累及膽管匯合處，和遠端膽管癌支架的選擇一樣，單個金屬支架引流已足夠。對于累及匯合處以上部位（Bismuth II、III、IV型）的膽管狹窄，引流量＞50%即可實現退黃和維持肝功能，在支架的種類和引流方式（單側或雙側）的選擇無統一的推薦。單側支架置入術的優勢在于更高的技術成功率和更低的不良事件發生率。普遍認為采取雙側支架置入術讓后續的干預更少，支架通暢時間更長和引流效果更佳，特別是在Bismuth III、IV型狹窄中。XIA等［13］的研究表明對于肝門部膽管癌的療效，雙側金屬支架優于單純金屬支架，金屬支架優于塑料支架。總之，雙側金屬支架被優先推薦用于肝門部膽管癌引流，而單側金屬支架可作為第二選擇。

2.2 超聲內鏡引導下膽道引流術 對于十二指腸腫瘤受累、膽道完全梗阻或胃腸改造術后等因素而無法行ERCP的患者，需要通過其他路徑完成膽道引流。經皮肝膽管引流術（PTBD）是膽道減壓的常用治療，存在體外長期放置引流管、再干預率高等問題。超聲內鏡引導下膽道引流術（EUS-BD）的技術成功率與PTBD相似，能夠實現內部引流。EUS-BD包括EUS引導下會師術（EUS-RV）、順行支架置入術（EUS-AG）、膽總管十二指腸吻合術（EUS-CDS）和肝胃吻合術（EUSHGS）。一項Meta分析表明EUS-BD在膽道惡性梗阻中的技術成功率為94.7%，臨床成功率為91.6%，不良事件發病率為4.03%［14］，表明了EUS-BD的有效性和安全性。EUS-BD的并發癥包括出血、膽汁滲漏、氣腹、支架易位等。關于EUS-BD哪個術式成功率更高存在爭議，一項小型RCT研究結果顯示，相較于EUS-CDS，EUS-HGS的技術成功率更高，但差異無統計學意義［15］。在EUS-BD術式的選擇方面，則取決于個體病例、潛在不良事件、解剖因素和醫生專業知識等因素。EUS-BD支架選擇方面，EUS-HGS使用部分覆蓋SEMS和EUSAG使用完全未覆蓋SEMS的觀點是達成共識的［16］。

“ERCP-BD和EUS-BD哪個引流更好？”的問題備受關注，兩者在膽道引流效果、術后不良事件、再干預率上均無明顯差異，但EUS-BD具有更高的臨床和技術成功率［16］。新型雙腔固定支架（LAMS）在ERCP失敗的膽道惡性梗阻患者應用中有較高的技術成功率（95.7%）和臨床成功率（95.9%）的同時，不良事件僅占5.2%［17］。EUS-BD所表現出來的優勢，使得在膽管惡性狹窄引流方式的選擇上需要重新考慮。EUS-BD面臨的問題在于培訓課程標準化的缺乏以及相關配套設備的不足。

2.3 射頻消融（RFA） RFA的原理是消融電極頭端形成高頻交流電而產生熱量，造成腫瘤組織蛋白質變性、凝固性壞死以及誘發T淋巴細胞活化和炎癥反應，進而起到抗腫瘤效果，目前臨床上應用最多的是HabibTM射頻消融導管。對比單純支架置入，RFA聯合支架治療在患者生存時間、支架通暢時間和術后生活質量獲益更大［12］。即使是在Bismuth III型和IV型狹窄治療中，RFA也顯著延長了患者生存時間［18］。在金屬支架再梗阻治療中，對比塑料支架再植入，接受射頻消融的再梗阻患者，90 d的支架通暢率更高（56%VS.24%），通暢時間更長（119.5 dVS.65.3 d，P=0.03）［19］。射頻消融的局限在于射頻范圍小，僅靠熱傳導無法殺死直徑＞1 cm的腔外腫瘤組織；另外對于由胰腺癌、膽囊癌等膽管外腫瘤引起的膽道狹窄治療效果不佳。

RFA術后不良事件發生率為17%，包括膽管炎、膽囊炎、胰腺炎、出血、穿孔等，多數采取保守治療可好轉，少數可出現嚴重不良事件如右肝總動脈破裂出血［20］。此外，RFA增加了膽囊炎發生率［21］，原因待進一步探究。

2.4 光動力療法（PDT） PDT的原理是靜脈注射或口服光過敏劑聚集在腫瘤組織中，在內鏡特定波長照射下，光過敏劑誘導光化學反應，誘導腫瘤細胞壞死、凋亡以及炎癥反應，從而起到抗腫瘤作用。對比單純支架置入，PDT聯合支架治療在患者生存時長、術后生活質量和支架通暢時間上獲益更大［12］。PDT最常見不良事件是光過敏反應，發生率在10%左右［22］，表現為皮疹或水皰，可自行恢復。光過敏反應的發生是由于光過敏劑在皮膚組織中蓄積，患者被要求接受PDT治療后避光4～6周。第二代和第三代光敏劑一定程度上克服這一缺點，但并未普及。在比較單純使用支架和支架聯合PDT治療后表明兩組之間除光過敏以外的不良事件差異并無統計學意義［22］。目前制約PDT使用的因素是光過敏反應和高昂的治療費用。只有少數研究進行了RFA和PDT的療效比較。在STRAND等［23］的回顧性研究中，RFA組（n=16）和PDT組（n=32）的生存時間差異無統計學意義（9.6個月VS.7.5個月，P=0.799）。一項Meta分析比較了PDT（n=1,149）、RFA（n=545）和單純支架治療（n=452）三者的療效，結果顯示PDT與總生存率提高和30 d死亡率降低相關［24］。此外，PDT似乎與更長的支架通暢時間和更低的支架阻塞率關聯［23-24］。可見RFA和PDT都能改善患者預后，部分文獻顯示PDT的療效優于RFA。

3 結語

肝外膽管癌診斷和治療仍是難題。內鏡技術發展為肝外膽管癌早期診斷提供了新方向。內鏡聯合細胞、組織獲取和檢測技術，使早期診斷率進一步提升。內鏡治療目前主要應用于膽管癌的姑息治療，支架置入、超聲內鏡引導下膽道引流、射頻消融以及光動力療法均顯示了不錯的療效。內鏡治療療效比較和選擇需要更多的臨床試驗進行探究，以便制定最佳的治療方案。