中藥復方保健產品人體試驗評價體系構建的要點探討△

寇秋愛，萬盈盈，孫文婷，林明雄

1.中國中醫科學院 西苑醫院，北京 100091；

2.中國人民解放軍總醫院 第二醫學中心 中醫（針灸）科，北京 100853

中藥復方保健產品是以中醫藥理論為基礎、以中藥為原材料的保健產品[1]，是中國特色的保健產品品種，包含著中華民族幾千年的養生理念及實踐經驗，在防病、康復、保健方面發揮了重要作用。中醫藥養生保健歷史悠久，《黃帝內經》[2]最早提出“食養”概念，闡釋了未病先防、預防保健的重要性；中醫“藥食同源”理論體現了預防保健在中國的普及性[3]。我國含中藥成分的保健產品種類眾多，但其應用缺乏中醫理論指導，未體現中醫證候，針對的適宜人群未按照中醫證候類型進行定位，人體試食試驗缺少規范的評價體系和技術指導，導致其保健功能不能很好地發揮。因此，筆者以“辨證保健”為指導思想，進行中藥復方保健產品人體試驗評價體系的構建，為全面、準確、客觀地評價中藥復方保健產品功能提供參考。

1 中藥復方保健產品的特點

1.1 豐富的中醫理論思想

中醫養生保健有著數千年的臨床實踐，早在《黃帝內經》[2]中就記載了養生保健的理念，并記載五谷可以補精、五果起到輔助作用、五畜要適量、五菜可以化精為氣，相互調和才能布散精微、調暢氣機，對養生理念有重要的指導意義。唐代《黃帝內經太素》首次記載“空腹食之為食物，患者食之為藥物”[4]，體現了藥食同源思想。南北朝時期食療文化鼎盛，《食療本草》[5]等著作記載了“藥食同功”的理論基礎。因此，中藥復方保健產品具有豐富的中醫理論基礎，在中醫理論指導下根據中醫方劑學理論和中醫臨床應用經驗進行復方配伍[6]，原料的用法用量也遵循《中華人民共和國藥典》或以相應中藥標準作為參考，更適合用于亞健康體質人群的疾病預防和養生保健。

1.2 以“辨證保健”為指導思想

中藥復方保健產品將“辨證保健”思想引入保健食品。“辨證保健”通過四診收集人體的信息，通過證候分析進行證型定位，明確亞健康人群的體質和證候類型，選擇適宜的保健方法進行精準保健，強調以人為本的整體觀和辯證統一的中醫思想[7]。目前，精準醫療是醫學科學的發展趨勢，“辨證保健”“以人為本”的思想正是精準保健的體現，也是養生保健發展的趨勢。中藥復方保健產品在“辨證保健”理論指導下，使產品更適合相應中醫證候人群，大大提高了產品精準保健的功能。

2 中藥復方保健產品人體試驗評價現狀

目前，中藥復方保健產品人體試驗評價以借鑒《保健食品檢驗與評價技術規范》[8]的評價方法和標準為主，其中安全性評價多通過動物實驗、功能評價多按照現代生物學指標進行，缺乏體現中醫藥“辨證保健”特色的評價方法[9]。然而在功能相同的情況下，不同中藥復方保健產品針對的中醫證型是不同的。例如，增強免疫力的產品可以根據用藥配伍特點和中醫辨證分為適用于氣陰兩虛型人群和適用于脾腎兩虛型人群兩類。不同的證型有其各自的臨床表現，如氣陰兩虛型臨床可見乏力、口干舌燥、神疲、氣短、懶言、目干、皮膚干、大便干、舌淡紅、苔薄白或少苔、脈細或脈弱；脾腎兩虛型臨床可見神疲乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、便溏、脫發、健忘、性欲減退、舌質淡或淡胖有齒痕、苔薄白、脈緩或弱。因此，如果完全使用生物學指標評價衡量中藥復方保健產品的功能，就會忽略中醫證候的差異，不能全面反映中藥復方保健產品的中醫功效作用。

另外，保健食品的評價技術指導原則中未將中藥類保健產品與其他保健食品區分開，缺乏對中藥復方保健產品的辨證指導，安全性評價方法不完善，這導致安全性問題頻發[10]。目前，保健食品的安全性評價簡單，缺乏針對特殊人群、體質偏弱者的安全性評價方法。而保健食品服用者一般是老年人、體弱多病者，這類人群在各種器官功能上存在一定問題，更容易發生安全性問題。因此，如何基于“辨證保健”思想建立相應人體試食試驗規范、完善體現中醫藥特點的中藥復方保健產品人體試驗研究，是中藥復方保健產品人體試驗評價體系的目標。

3 中藥復方保健產品人體試驗評價的基本原則

3.1 以中醫理論為指導原則

中醫藥保健歷史悠久，有著深厚的理論基礎。為了體現中醫藥的特點與優勢，中藥復方保健產品人體試驗評價過程中應以中醫基礎理論為指導，以“辨證保健”為指導思想，提出適宜于中藥復方保健產品的保健功能術語。針對中藥復方保健產品功能評價中缺乏中醫證候的問題，采用中醫證候積分量表等構建適合中藥復方保健產品的評價體系，明確中藥復方保健產品、其他保健食品與中藥三者的區別，最終形成適宜于中藥復方保健產品的人體試驗評價體系。

3.2 重視中醫證候指標

中醫證候是“辨證保健”的前提，是中醫功效評價的基礎和依據，反映了機體在當下的整體功能狀態，也是中醫整體觀念的體現[11]。故在評價中醫功效時，必須將“辨證保健”的核心內容（即中醫證候的改善情況）納入到評價體系中，這樣才能真正體現出中醫藥的特色與優勢，從而提高其功能評價的客觀性及可信度。

3.3 中醫證候指標與現代生物學指標結合

中藥復方保健產品人體試驗評價過程中，應注意中醫證候指標和現代生物學指標的有效結合。生物學指標是針對中藥復方保健產品所聲稱的功能，在人體試驗中判定功能改善情況的指標，如輔助降血糖產品在人體試驗中將空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白等作為功能判定指標。中醫證候指標是針對中藥復方保健產品所對應的功效，在人體試驗中判定中醫證候改善情況的指標，如輔助降血糖的中藥復方保健產品具有益氣養陰功效，在人體試驗中可將氣陰兩虛證候積分量表作為功效判定指標。中醫證候指標可充分體現中醫“辨證保健”的優勢，彌補《保健食品功能檢驗與評價方法》[12]中生物學功能指標的不足；而功能指標也具有特異性高的優點，可減少中醫證候評價中主觀性因素所引起的偏倚。中醫證候指標和現代生物學功能指標的結合，既能評價保健產品所聲稱的功能，又能評價中藥復方的功效，也體現了中藥復方保健產品“辨證保健”的特點。因此，以中醫理論為指導原則，在“辨證保健”的基礎上進行人體試驗評價，重視中醫證候指標和現代生物學指標相結合，可以形成具有中醫藥特點的人體試驗規范和評價體系。

4 中藥復方保健產品人體試驗評價體系要點

4.1 試驗設計

試驗設計是中藥復方保健產品人體試驗評價體系的重要環節，由于涉及人體，影響研究結果的因素很多，需要進行嚴謹的設計，并嚴格按照設計的研究計劃實施試食試驗，盡可能避免各種因素的干擾。中藥復方保健產品人體試食試驗應遵循隨機、對照及重復3個基本原則，采用盲法進一步控制數據的偏倚。一般采用隨機平行組對照設計，如采用其他試驗設計類型，需提供無法實施隨機對照試驗的原因。試驗設計需要考慮年齡、性別、地理區域等因素，為減少偏倚，必要時可采用分層隨機化的方法。

4.2 倫理審查

倫理審查是保證受試者權益的重要措施。中藥復方保健產品人體試食試驗應當獲得倫理委員會批準方可實施。試驗開始前，申請人需向倫理委員會提交試驗方案、招募受試者相關材料、人體試驗記錄表、主要研究者履歷等資料。試驗實施中，接受倫理委員會的定期跟蹤審查，審查的頻度應根據受試者的風險程度而定。試驗開始后，研究方案或知情同意書的修改應得到倫理委員會的批準。試驗過程中，任何嚴重不良反應事件的發生需及時報告倫理委員會。試驗結束后提交研究完成報告。

4.3 受試人群

根據中藥復方保健產品的不同功能定位確定適用人群，制定科學合理的入選標準和排除標準，以保證試驗順利開展。診斷標準應使用國內或國際現行公認的標準。為突出中醫辨證特色、體現中醫學的理論特點，必須進行中醫證候的診斷。中醫證候診斷標準應參照中醫藥行業統一標準制定，內容應包括主癥和次癥，主癥和次癥宜分別列出，并注意中醫舌、脈特征和證候的特征性指標。為使觀察性指標客觀化，應制定合理的癥狀分級量化標準。

納入標準是在診斷標準的基礎上進一步對擬入選試驗的受試者情況作進一步的限定，從而保證試食試驗的質量，包括相關的診斷標準、年齡、性別、受試者相關病史和治療情況要求等。應注意的是，為了保障受試者的合法權益，納入標準中應包含簽署知情同意書。排除標準需要列出影響試食產品功能和安全性評價，以及造成失訪的情況，如合并疾病、妊娠、與納入標準相反的其他治療等。

4.4 對照的設置

根據試驗設計類別選擇合適的對照組。在選擇已上市產品作為對照時，應考慮試驗產品與對照產品在功能主治、中醫辨證分型方面的可比性。為了顯示中藥復方保健產品的功能，多采用安慰劑對照。同時為了證實中藥復方保健產品對中醫證候的改善作用，可設置中藥復方保健產品+中醫證型組、中藥復方保健產品+非中醫證型組、安慰劑+中醫證型組。

4.5 樣本量的規定

根據研究需要確定足夠的樣本量。如果不能獲得滿足統計學要求的樣本量，需提供理由。在此條件下，為保證有足夠的樣本對試驗用產品功能和安全性進行評價，根據《保健食品檢驗與評價技術規范》[8]規定，試驗組樣本量不得少于50例。

4.6 試食療程及觀察時點的設置

試食療程的設置需要考慮多方面因素，一般根據試驗產品的功能聲稱并參照相關的技術規范確定食用時間，并考慮產品前期研究資料、文獻資料及臨床經驗、保健產品作用特點等。必要時可考慮在人體試食試驗中進行療程研究。訪視時點的設置需要考慮研究目的及所選擇功能指標的評估周期等，訪視間隔時間不能短于所選指標規定的觀測時間。

4.7 功能評價

功能評價是中藥復方保健產品人體試驗的核心部分，應涵蓋現代生物學指標和中醫證候指標，并規定相關指標檢測的方法、檢測儀器設備和質量控制要求等。功能指標的選擇要能反映試驗產品的作用特點。根據試驗產品功能定位，參照但不限于相關技術規范確定試驗產品的功能檢測指標、實驗室指標，鼓勵探討反映產品特點和優勢的其他指標。

根據“辨證保健”思想及試驗產品的中醫證候定位和特點，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[13]、中醫臨床診療術語等規范確定試驗產品的中醫證候指標，并設計中醫證候積分量表，用以評價保健功能對中醫證候的改善作用。中醫證候積分量表要分級量化、癥狀條目描述準確，客觀地評價中藥復方保健產品對中醫證候的改善效果。例如，本課題組在某增強免疫力產品的人體試食試驗中，依據中藥復方保健產品的配方組成，提出產品具有改善脾腎兩虛證的功能，并設計主癥為神疲乏力、腰膝酸軟；次癥為氣短懶言、便溏，脫發、健忘、性欲減退。主癥2 項，或主癥1 項+次癥中各1項，結合舌、脈即可確定為脾腎兩虛證。中醫證候積分量表根據癥狀的嚴重程度分為無、輕度、中度和重度不同量化分級，并且對癥狀的語言描述進行規范。例如，對氣短的描述，輕度為活動后氣短，中度為稍動則氣短，重度為不動即氣短；對乏力的描述，輕度為勞則即乏，中度為動則即乏，重度為不動亦乏。

4.8 安全性評價

中藥復方保健產品中的原材料雖然大多為藥食同源的中藥材，但由于服用者體質各異，并非全部人群均適用。有些過敏性體質的人群服用常見中草藥也會出現一些不良反應，如魚腥草常被加入到增強免疫力的保健產品中，但有些人服用魚腥草偶見嘔吐、腹瀉等消化道不良反應及過敏性休克、過敏性紫癜等過敏反應[14]。此外，中藥中的有些活性成分可能引起毒性，如決明子、蘆薈中的蒽醌類成分長期服用可能產生不良反應[15]。因此，中藥復方保健產品人體試驗安全性評價中，要根據試驗產品的配方特點、既往人用經驗、納入人群特點、藥理毒理研究結果等確定有可能反映產品安全性的指標。除肝腎功能、血尿常規等安全性指標外，還要十分關注過敏反應及消化系統等其他系統表現。

4.9 質量控制與保證

建立質量控制與質量保證體系可以保證中藥復方保健產品人體試食試驗順利進行。在制定受試者納入和排除標準時，應明確規定中醫證型的納入和排除標準。由于功效的評價多由研究者憑借既往臨床經驗判定，主觀性強，因此應選擇具有中醫教育背景的人員為研究者，并對研究者進行中醫四診資料采集培訓，提供良好的檢查環境，嚴格遵循試驗方案及相關標準操作規程，保證中醫證候積分等數據采集的一致性，避免納入人群中醫證候判定的偏倚，充分體現中藥復方保健產品“辨證保健”的思想。

5 討論

中藥復方保健產品是中國的特色，在養生保健中發揮著重要的作用。本文針對中藥復方保健產品的特點和人體試驗評價的現狀，提出中藥復方保健產品人體試驗評價的原則和要點，即以中醫理論為出發點、以“辨證保健”為指導思想，建立科學可行的評價體系，將其作為保健食品評價技術規范的補充，為中藥復方保健產品人體試驗的開展提供科學、規范、系統的技術支持和有益的參考。然而，當前保健食品檢驗與評價技術規范中缺乏中醫理論“辨證保健”的技術指導，在保健食品功能中也沒有中醫證型的表述，在當前背景下推廣“以中醫理論為出發點、以‘辨證保健’為指導思想”的評價體系任重道遠，需根據現狀進一步完善保健食品評價技術規范及功能聲稱表述標準。