免疫檢查點抑制劑導致免疫相關性腸炎的臨床處理2例

李倩 李琪

免疫檢查點抑制劑作為一種新的抗腫瘤藥物，可誘發“類自身免疫”毒性，即免疫相關的毒副反應（immunocheckpoint inhibitors related adverse effects，irAEs）。免疫相關性腸炎作為一種irAEs，臨床治療以激素為主，但在臨床治療過程中，因其臨床特征不典型，如何去診斷以及激素如何足劑量、足療程的應用，仍給臨床醫生帶來困惑。本研究系統分析2例經免疫治療后出現免疫相關性腸炎的案例，為臨床更好的診治此類不良反應提供參考。

1 臨床資料

病例1：患者，女，67歲，體質量40 kg，主因“發現左肺占位2個月”于2020年9月就診于本院，胸部CT：（1）左肺上葉腫物（7.3 cm×5.5 cm×8.4 cm），考慮肺癌，伴周圍浸潤；（2）雙肺多發索條及浸潤；建議抗炎治療后復查；（3）縱膈及雙肺門多發淋巴結腫大，考慮轉移；（4）左胸腔積液。頭顱MR及肝膽脾胰B超無異常。行支氣管鏡檢查取病理：低分化癌，結合免疫組化結果腫瘤細胞不表達鱗狀細胞癌、腺癌及內分泌標記，組織局限。基因檢測：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTK1/2/3、MET、RETE2未見變異；腫瘤突變負荷（TMB）：27.9 mutations/b。臨床診斷及分期：左肺惡性腫瘤，T3N3M1a，IV期。患者5年前因直腸癌行手術治療。患者家屬拒絕化療及進一步再次取活檢病理，無治療禁忌，于2020年11月28日開始予信迪利單抗注射液200 mg/21 d，末次給藥時間2021年5月20日，定期復查，療效評價穩定（SD）。患者于2021年5月23開始出現腹瀉、水樣便（12～15次/d）及惡心嘔吐，入院查血常規提示白細胞34.6×109/L，中性粒細胞數目29.79×109/L，中性粒細胞百分比86.1%，CRP 60.71 mg/L，大便常規+潛血：正常。由于該患者既往直腸癌病史，不除外直腸癌復發，建議患者行腸鏡檢查，患者家屬拒絕，予左氧氟沙星抗感染、地衣芽胞桿菌活菌膠囊以調節胃腸道菌群及鹽酸洛哌丁胺止瀉治療后，患者白細胞進行性下降，但腹瀉癥狀緩解不明顯。結合患者應用免疫檢查點抑制劑，考慮免疫相關性腸炎，于2021年5月29 日開始予甲潑尼龍80 mg/（次·d）靜脈滴注治療，患者腹瀉癥狀明顯好轉，4 d后患者大便成形，1次/d，甲潑尼龍改予40 mg/（次·d）靜脈滴注治療5 d后，甲潑尼龍改予20 mg/（次·d）靜脈滴注治療5 d，停用甲潑尼龍，患者大便1次/d，成形軟便。

患者2021年6月25日再次出現腹瀉水樣便，并逐漸加重，于2021年7月6日就診于本院，患者入院時大便每日10余次，水樣便，結合患者既往病史，考慮此次腹瀉與免疫相關性腸炎相關，予靜脈滴注甲潑尼龍80 mg，4 d后腹瀉好轉，1次/d，軟便，甲潑尼龍改為靜脈滴注40 mg，患者大便3～5次/d，糊樣便，5 d后甲潑尼龍減為20 mg，患者腹瀉進行性加重，10次左右，糊樣便，夾雜水樣便。再次建議患者行腸鏡檢查，并建議患者加用英夫利西單抗，患者家屬拒絕。遂于2021年7月19日甲潑尼龍改予靜脈滴注80 mg，2 d后患者腹瀉癥狀明顯減輕，激素改予口服甲潑尼龍80 mg并緩慢減量（每3 d減4 mg），患者腹瀉癥狀控制良好，大便1～2次/d，成形軟便。

病例2：患者，男，59歲，體質量50 kg，主因“膽管癌術后8個月，腹瀉1個月”于2021年8月就診于本院。患者2020年12月9日因膽管癌于天津市腫瘤醫院行胰十二指腸切除術，術后病理示（膽管中下段）中分化腺癌，侵出膽管壁侵及周圍脂肪組織，可見脈管癌栓，可見侵犯神經，膽總管切端周圍軟組織（+），胃切端、十二指腸切端、胰腺切端、大網膜、膽囊（-），區域淋巴結未見癌轉移。基因檢測：KRAS基因突變，突變豐度9.9%，微衛星穩定型（MSS），TMB：0.6667 mutations/mb。因患者拒絕化療，患者術后于2021年1月9日開始予免疫治療，具體用藥如下：卡瑞利珠單抗200 mg/21 d，并口服曲美替尼2 mg/（次·d），阿帕替尼850 mg/（次·d）。患者治療2個月后因腹瀉停用阿帕替尼，改予侖伐替尼，患者腹瀉癥狀好轉。患者2021年7月再次出現腹瀉，大便10～13次/d，水樣便，患者停用卡瑞利珠單抗、曲美替尼及侖伐替尼，給予營養支持治療及鹽酸洛哌丁胺對癥治療后，患者癥狀緩解不明顯。患者于2021年8月2日就診于本院，患者入院時腹瀉、水樣便（10～13次/d），查血常規提示：白細胞7.21×109/L，中性粒細胞數目5.32×109/L，中性粒細胞百分比73.7%，CRP 63.79 mg/L。由于該患者為免疫聯合靶向治療，首先考慮靶向藥物所致腹瀉，給予抑酸護胃、營養支持治療，地衣芽胞桿菌活菌膠囊以調節胃腸道菌群及鹽酸洛哌丁胺止瀉治療后，患者癥狀緩解不明顯。此時考慮患者為免疫治療所致腸炎，于2021年8月6日開始予甲潑尼龍80 mg/（次·d）靜脈滴注治療，4 d后患者腹瀉癥狀較前明顯好轉，大便成形，1次/d，甲潑尼龍改予60 mg/（次·d）靜脈滴注治療4 d后，甲潑尼龍改予40 mg口服治療，激素逐漸減量（每3 d減4 mg），患者腹瀉癥狀控制良好，大便2～3次/d，成形軟便。

2 討論

隨著免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中的廣泛應用，irAEs也逐漸引起人們的重視。消化道是irAEs常見受累部位，其最典型的臨床表現為結腸炎，出現腹瀉、腹痛、惡心嘔吐等癥狀。本文通過2例免疫相關性腸炎的報道探討其在診斷及治療方面常碰到的問題，為以后的臨床工作提供參考。（1）診斷方面：患者在接受免疫治療聯合靶向治療或者免疫治療聯合化療時出現腹瀉，如何判斷是化療/靶向導致的腹瀉，還是免疫治療導致的腹瀉。免疫相關性腸炎的臨床表現為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，不具有特異性，因此，在診斷時，對于本身合并有消化系統疾患或在應用免疫聯合化療/靶向治療時，更難鑒別。免疫相關性腸炎內鏡下多表現為黏膜充血水腫、血管紋理消失、分泌物滲出、斑片狀或彌漫性紅斑、糜爛和潰瘍形成，部分患者的內鏡下表現類似潰瘍性結腸炎病變［1］，病變多為彌漫性分布，也可呈階段性分布［1-2］，多累及左半結腸或全結腸病變［1-3］。免疫相關性腸炎的組織學圖像不同于炎癥性腸病的表現，大多數病例表現為中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，或者是彌漫性或局灶性片狀隱窩膿腫［3］。也有病例表現為慢性炎癥性腸病特征［4］，如肉芽腫、基底部漿細胞增多和片狀病變。AHMED等［5］報道指出抗CTLA-4和抗PD-1誘導的結腸炎具有明顯的免疫學特性，抗PD-1誘導的結腸炎固有層和上皮中均有CD8+T細胞，而抗CTLA-4誘導的結腸炎固有層中有CD4+T細胞。因此，內鏡檢查是免疫相關性腸炎確診的有效診斷工具。CT能有效評估免疫相關性腸炎的嚴重程度，其影像學常表現為腸系膜血管充盈、腸壁增厚、結腸擴張，病變可表現為廣泛、連續性分布，亦可呈節段性分布，末端回腸可受累［6-8］。病例2中患者應用了靶向藥物聯合免疫藥。曲美替尼可引起結腸炎，甚至胃腸道穿孔，但對于該患者停用靶向及免疫治療后，給予對癥治療后，該患者腹瀉癥狀未見減輕，患者拒絕進一步行腸鏡檢查，考慮免疫相關性腸炎可能，予以甲潑尼龍治療后，患者癥狀緩解。因此，對于合并化療或者靶向治療患者，當常規治療無效或腸鏡檢查傾向免疫檢查點抑制劑相關性腸炎的表現時，應按照不同的分級，給予激素治療。（2）治療方面：免疫相關性腸炎治療過程中激素的起始劑量及如何減量；對于已經明確診斷irA Es患者，盡早應用糖皮質激素是治療的關鍵。在應用原則上，對于病程緊急、容易危及生命的重大臟器損傷，如重癥肺炎、心肌炎、橫貫性脊髓炎患者，推薦盡早行沖擊量激素，以最大程度且最快速地阻斷免疫損傷，并且大劑量的激素時間最好控制在2～3周內，待疾病控制后注意及時緩慢減量，總療程多在4～6周或以上，對于癥狀嚴重的患者可延長治療周期至 2～3 個月［9-10］。本研究中第1例患者因為激素減量過快、療程不足，出現了疾病的反復，后期給予足劑量、足療程的給藥，irA Es控制良好。

總之，免疫治療作為新興的抗腫瘤藥物，極大的提高了腫瘤患者的生存期，但是其帶來的副作用也不少。在免疫治療聯合化療或靶向治療過程中，患者出現腹瀉、腹痛等不良反應時，應警惕免疫相關性胃腸毒性的可能，當無法判斷是否為免疫治療導致的毒性時，應積極采用止瀉、營養支持等治療，對于＞2級的腹瀉，應行腸鏡檢查以進一步明確診斷。當常規治療無效或腸鏡檢查傾向免疫檢查點抑制劑相關性腸炎的表現時，應按照不同的分級，給予激素治療，但是起始量一定要足劑量，并且大劑量的激素時間最好控制在2～3周內，待疾病控制后注意及時減量，總療程多在4～6周或以上，對于癥狀嚴重的患者可延長治療周期至 2～3個月。當出現激素治療無效或加重時，可聯合英夫利西單抗。如果英夫利西單抗耐藥，可考慮應用維多珠單抗。雖本研究中2例患者的ICIs治療引起的胃腸道毒性經治療后均得到較好的控制，但在以后的臨床工作中應用ICIs治療時，應高度重視irA Es的診斷、鑒別診斷以及激素的合理應用。