基因多態性膜性腎病給予改良Ponticelli方案治療對PLA2R、8-OHdG、THSD7A的影響

付 超

（黃梅縣中醫醫院，湖北 黃岡 435500）

膜性腎病是一種自身免疫性腎小球疾病，臨床常見于40 ～60 歲的男性群體[1]。治療該病時，臨床常用糖皮質激素聯合環磷酰胺方案，即Ponticelli 方案[2]。我國臨床醫生在治療膜性腎病時，根據患者的具體情況對這一方案進行了改良，即將環磷酰胺的口服劑量以累計的方式計算[3]。相關的研究證實，人體內細胞色素氧化酶P4502B6（CYP2B6）是一種由人類CYP2B6 基因編碼的酶，參與多種物質的代謝，其基因多態性可能會對環磷酰胺的代謝造成影響，進而干擾此藥物的治療效果[4]。因此CYP2B6 的多態性可能對膜性腎病患者使用改良Ponticelli 方案治療的效果造成影響。我國居民的CYP2B6 基因主要包括CYP2B6*4 及CYP2B6*5 基因[5]。本研究中對這兩種基因類型的膜性腎病患者給予改良Ponticelli 方案治療，并將其在磷脂酶A2 受體（PLA2R）、8- 羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）、1 型血小板反應蛋白7A 域（THSD7A）方面呈現的不同效果進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2020 年8 月至2022 年10 月在本院治療的膜性腎病患者中篩選出研究對象102 例。納入標準：（1）臨床確診為膜性腎病。（2）能夠堅持完成治療，且依從性良好。（3）血肌酐水平不超過175.4 μmol/L。（4）意識清楚。（5）精神正常。（6）交流溝通能力良好。（7）臨床資料完整。（8）同意參加研究。排除標準：（1）參加研究前使用過激素類藥物或免疫調節劑。（2）存在心、肺、肝功能嚴重不全。（3）治療前6 個月內發生過急性腎損傷。（4）合并甲狀腺疾病、類風濕疾病、血液系統疾病或惡性腫瘤。（5）合并其他腎病。（6）存在嚴重感染。（7）處于妊娠期或哺乳期。（8）對本研究中所用藥物有使用禁忌。根據其CYP2B6 基因型分組，將51 例CYP2B6*4 基因型患者作為甲組，將51 例CYP2B6*5 基因型患者作為乙組。甲組中男性33 例，女性18 例；年齡最小的35 歲、最大的67 歲，平均年齡（49.11±4.11）歲；病程最短的1 年、最長的8 年，平均病程（3.03±1.03）年；體質指數（BMI）最小的19、最大的28，平均BMI（24.01±1.77）。乙組中男性34 例，女性17 例；年齡最小的36 歲、最大的69 歲，平均年齡（49.22±4.34）歲；病程最短的1 年、最長的8 年，平均病程（3.05±1.05）年；BMI 最小的19、最大的28，平均BMI（23.97±1.78）。兩組以上資料經統計學對比，P＞0.05。

1.2 方法

兩組均給予改良Ponticelli 方案治療：潑尼松，口服，每天0.8 ～1.0 mg/kg，連續服用8 ～12 周后根據病情適當減少用量；環磷酰胺，靜脈滴注，連續使用6 次，使每個月累積劑量達到0.8 ～1.0 g。每3個月治療1 次。同時，根據患者的具體情況酌情使用調脂藥物、抗血小板黏附藥物、調節血壓藥物、預防骨質疏松藥物等。

1.3 觀察指標

（1）分別于治療前及治療6 個月后對兩組患者進行血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 檢測，并比較檢測結果。采集患者的空腹肘靜脈血3 mL，經離心處理獲得血清，使用酶聯免疫吸附法測定血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 水平。（2）分別于治療前及治療6 個月后對兩組患者進行24 小時尿蛋白定量（24hUPQ）、血清免疫球蛋白G（IgG）、血清白蛋白（ALB）檢測，并比較檢測結果。收集患者的24 h尿液，使用尿蛋白檢測儀檢測24hUPQ。采集患者的空腹肘靜脈血3 mL，經離心處理獲得血清，使用酶聯免疫吸附法測定血清IgG、ALB 水平。（3）治療6個月后，對兩組患者的治療效果予以判定，判定標準基于治療后臨床癥狀和腎功能的改善情況，分為顯效（臨床癥狀明顯改善、腎功能穩定）、有效（臨床癥狀基本改善、腎功能基本穩定）、無效（臨床癥狀未改善、腎功能不穩定）?？傆行蕿轱@效率和有效率之和。

1.4 統計學方法

用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以±s表示、行t檢驗，計數資料以百分數表示、行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A的橫向及縱向對比

治療前兩組的血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A橫向對比無明顯差異，P＞0.05。治療后兩組的血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 橫向對比，乙組均更低，P＜0.05。兩組治療前與治療后的血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 縱 向 對 比，治 療 后 均 更 低，P＜0.05。詳見表1。

表1 兩組治療前后血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 的橫向及縱向對比（μg/L，± s）

表1 兩組治療前后血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 的橫向及縱向對比（μg/L，± s）

組別 PLA2R t 值 P 值 8-OHdG t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后甲組（n=51）729.16±33.97 520.20±33.61 31.228 ＜0.001 247.69±20.24 220.08±21.34 6.704 ＜0.001乙組（n=51）728.15±34.08 431.29±32.78 44.834 ＜0.001 249.11±20.96 180.75±20.23 16.759 ＜0.001 t 值 0.150 13.524 0.348 9.552 P 值 0.881 ＜0.001 0.729 ＜0.001

續表

2.2 兩組治療前后24hUPQ、血清IgG、血清ALB的橫向及縱向對比

治療前兩組的24hUPQ、血清IgG、血清ALB 橫向對比無明顯差異，P＞0.05。治療后兩組的24hUPQ、血清IgG 橫向對比，乙組均更低，P＜0.05。兩組治療前與治療后的24hUPQ、血清IgG 縱向對比，治療后均更低，P＜0.05。治療后兩組的血清ALB 橫向對比，乙組更高，P＜0.05。兩組治療前與治療后的血清ALB縱向對比，治療后更高，P＜0.05。詳見表2。

表2 兩組治療前后24hUPQ、血清IgG、血清ALB 的橫向及縱向對比（± s）

組別 24hUPQ（g）t 值 P 值 IgG（g/L）t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后甲組（n=51）4.35±0.52 2.11±0.20 28.713 ＜0.001 14.01±2.01 8.26±1.23 17.426 ＜0.001乙組（n=51）4.36±0.49 1.02±0.22 44.408 ＜0.001 14.02±1.96 6.69±1.25 22.518 ＜0.001 t 值 0.100 26.181 0.025 6.393 P 值 0.921 ＜0.001 0.980 ＜0.001

續表

2.3 兩組臨床治療效果的橫向對比

兩組的治療總有效率橫向對比，乙組更高，P＜0.05。詳見表3。

表3 兩組臨床治療效果的橫向對比[例（%）]

3 討論

膜性腎病是一種自身免疫性疾病，是指在抗體的介導下導致腎小球上皮側的基底膜沉積免疫復合物，進而引起的腎小球濾過功能損害[6]。環磷酰胺是一種烷化劑，臨床主要用于治療免疫性疾病。環磷酰胺是改良Ponticelli 方案中治療膜性腎病的重要藥物[7]，其療效可受到遺傳因素和非遺傳因素的影響。非遺傳因素包括藥物的使用方法、患者自身的肝腎功能等[8]。遺傳因素則是指個體基因差異對藥物吸收、分布及代謝過程的影響[9]。CYP2B6 是環磷酰胺C-4 氧化的主要酶，其多態性所表現出來的活性差異較大。我國居民CYP2B6 的常見類型為CYP2B6*4 和CYP2B6*5。本研究中，治療后兩組的血清PLA2R、8-OHdG、THSD7A 及24hUPQ、血清IgG 橫向對比，乙組均更低，P＜0.05 ；治療后兩組的血清ALB 橫向對比，乙組更高，P＜0.05；治療后兩組的治療總有效率橫向對比，乙組更高，P＜0.05。這是因為，環磷酰胺進入人體后，需要代謝為活性化合物才能起到治療作用，若代謝能力降低，則藥物活性就會降低，從而影響治療效果。CYP2B6*4 的785 位堿基發生了突變，導致蛋白的262 位賴氨酸突變為精氨酸，從而降低了酶的活性，影響患者對環磷酰胺的代謝。本研究中的觀察指標主要包括PLA2R、8-OHdG、THSD7A、24hUPQ、IgG、ALB 等。足細胞在腎小球基底膜的外側附著，是構成腎小球血液濾過屏障的重要細胞[10]。PLA2R 是膜性腎病患者足細胞表面的靶抗原，在臨床評價膜性腎病的嚴重程度中具有重要意義[11-12]。8-OHdG 是氧化代謝反應后出現的終產物，一旦機體發生氧化損傷，其水平就會明顯升高[13]。THSD7A 可在與抗體的相互作用后引發蛋白尿和組織病理學改變，其水平較高代表膜性腎病患者的病情較重[14-15]。而24hUPQ、IgG、ALB則是臨床評價腎功能的常用指標。本研究中治療后乙組的上述指標均優于甲組，說明CYP2B6*5 基因型膜性腎病患者在使用改良Ponticelli 方案治療后更容易獲得良好的效果。

綜上所述，基因多態性膜性腎病給予改良Ponticelli 方案治療可獲得良好的療效，其中相較于CYP2B6*4 基因型患者，CYP2B6*5 基因型患者在PLA2R、8-OHdG、THSD7A、24hUPQ、IgG、ALB的改善方面效果更優。