糖尿病相關皮膚病的分類及發病機制探討

周春雨，謝建軍，李 琳，李全民，杜瑞琴★

（1.河北三河燕郊福合第一醫院皮膚科，河北 三河 065201 ；2.火箭軍特色醫學中心內分泌科，北京 100086）

糖尿病是一種具有較高發病率和致死率的慢性非傳染性疾病。皮膚病是糖尿病常見的并發癥，經常被患者忽視。皮膚組織是機體最表層的器官，皮膚病變通常是體內糖代謝紊亂的首發預警信號。出現糖尿病相關皮膚?。╠iabetes-associated skin diseases，DSD）與高血糖和糖基化終末產物等因素高度相關。DSD 的嚴重程度、進展和結局有很大的異質性，涉及感染、代謝紊亂、自身免疫受損、糖尿病治療用藥等方面[1]。本文對DSD 的分類、流行病學特征及發病機制進行探討，旨在為實現DSD 早期診斷及有效管理提供依據。

1 DSD 的分類

1 型和2 型糖尿病相關皮膚病的總患病率可達51.1% ～97%，其對糖尿病的發病進程可產生重要影響。根據不同的發病原因，糖尿病相關的皮膚疾病主要分為四類，包括與糖尿病直接相關性皮損、皮膚感染、糖尿病并發癥相關的皮膚表現、糖尿病治療相關的皮膚反應[2]。見表1。一些DSD 可涉及多種病因。

表1 DSD 的分類

2 DSD 的流行病學特征

DSD 發病的流行病學特征因糖尿病類型和研究地區而異。研究顯示，糖尿病常見的皮膚疾病包括皮膚感染(31.7%)、濕疹(15.2%)、銀屑病(11.2%)、糖尿病性皮膚病(11.2%) 和癢疹(9.9%)。有學者統計了500 例糖尿病患者皮膚疾病的發生率。結果顯示，97% 的患者至少有一種皮膚疾病，其中常報告的皮膚疾病為足癬(35%)、皮膚/ 指甲念珠菌病(26%)、色素沉著障礙(22%)、干燥癥(22%) 和甲癬(22%) 等[3]。有學者對埃及一家醫療機構的100 例2 型糖尿病患者的皮膚疾病進行統計。結果顯示，患者均至少有一處皮損，平均確診時間（10.57±7.63）年，最常見的皮膚疾病為皮膚感染(40%)，其他還包括瘙癢癥(11%)、胰島素注射部位局部反應（8%）、白癜風（8%）、糖尿病性皮膚病(7%)、甲周毛細血管擴張（6%）和黃色瘤（5%）等[4]。不同類型糖尿病并發皮膚病變是否有差異尚不清楚。有研究顯示，2 型糖尿病患者皮膚疾病的患病率高于1 型糖尿病( 分別為75.6% 和41%)。2 型糖尿病患者常見的皮膚疾病為皮膚感染、干燥癥、膿皮病、膝以下脫毛和糖尿病性皮膚病。1型糖尿病患者常見的皮膚疾病是糖尿病性干燥癥、病毒疣和皮膚感染。一項研究對500 例南亞地區1 型糖尿病患者的皮膚疾病進行了統計。結果顯示，與1 型糖尿病相關的常見皮膚疾病包括干燥癥(15.8%) 和硬皮病樣皮膚改變(10%)。有研究指出，與糖尿病治療相關的并發癥包括脂肪增生(41%)、炎癥后色素沉著(3%) 和脂肪萎縮(0.6%) 等[2，5]。

3 DSD 的發病機制

3.1 高糖的毒性作用

DSD 與糖尿病患者血糖控制不佳高度相關。在血糖控制不佳的患者中，有94% 的患者存在皮膚病變；在血糖控制良好的患者中，僅有60% 的患者有皮膚病變。研究發現，角質形成細胞是皮膚表皮中主要的細胞類型，在高血糖條件下其相關基因會出現表達下調，從而會影響其增殖。動物模型研究表明，糖尿病患者的皮膚角質層成分會出現失衡，表現為甘油三酯水平降低，神經酰胺、膽固醇和脂肪酸水平增高。持續高血糖可抑制角質形成細胞的增殖和遷移，影響蛋白質生物合成，誘導內皮細胞凋亡，減少一氧化氮合成，損害多種細胞的吞噬和趨化作用，對皮膚穩態產生顯著影響[5]。體外實驗顯示，高糖水平還可持續損傷角質形成細胞，降低其增殖和分化功能。糖尿病患者的角質層細胞表面積增大，角質層細胞層數增加，而基底細胞增殖和表皮細胞DNA 含量減少，從而導致角質層和表皮更新減慢。臨床觀察發現，合并手部關節活動障礙的糖尿病患者其皮膚表皮厚度增加，皮膚層的透明質酸分布異常。而血糖控制良好的糖尿病患者不易出現皮膚表皮厚度的改變[2]。研究表明，糖尿病患者皮膚活檢組織中存在真皮內成纖維細胞、膠原和彈性纖維的超微結構改變及上皮基底層下彈性纖維碎裂或缺失。糖尿病患者存在真皮中膠原酶和彈性蛋白酶含量異常，表明糖尿病患者真皮層存在重要的基質大分子改變。糖尿病患者的表皮可塑性較低，但其經表皮水分丟失的情況沒有明顯改變。糖尿病患者的皮膚表面脂質成分減少，前臂和前額皮膚彈性下降[1]。另外，高血糖時角質層的某些功能特性會發生改變。空腹血糖高于5.8 mmol/L 的糖尿病患者其皮膚表面含水量低于空腹血糖低于5.8 mmol/L 的糖尿病患者，但二者的經皮水分丟失情況無明顯差異[6]。在臨床上，高達60% 的糖尿病患者可出現面部紅斑。紅斑是出現在面部和頸部的一種血管性色斑，可能與血管收縮力的喪失有關。高血糖可導致微循環的改變，臨床上表現為面部靜脈擴張。因此，面部靜脈擴張通常可反映血糖控制不佳，且與周圍神經病變相關。出現紅斑可能提示存在微血管病變，應評估患者是否有其他微血管病變，如視網膜病變和糖尿病腎病[2]。良好的血糖控制可降低皮膚病變的發生率和嚴重程度，有利于皮膚病變的臨床治療。

3.2 晚期糖基化終末產物

高血糖除了會直接損傷皮膚組織外，還可誘導晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs) 形成。AGEs 是涉及糖尿病并發癥的主要途徑之一，在DSD 中也發揮重要作用。糖尿病患者體內葡萄糖水平增加可使蛋白質、脂質和核酸發生非酶糖基化，形成AGEs。AGEs 可單獨或與特異性受體相互作用，誘導活性氧自由基形成，減少自由基清除，通過核因子κβ 通路誘導促炎細胞因子形成[7]。AGEs可直接影響皮膚細胞的生物學活性，影響角質形成細胞活力和遷移，降低真皮成纖維細胞的增殖能力，誘導真皮細胞凋亡及皮膚衰老。這與細胞骨架中間纖維（如波形蛋白、泛素- 蛋白酶體和溶酶體蛋白水解系統相關酶類、堿性成纖維細胞生長因子等）的分子修飾作用有關。AGEs 也可使銅鋅超氧化歧化酶等抗氧化劑發生功能性失活，降低其對皮膚細胞的保護作用[2]。膠原蛋白是皮膚的主要成分，皮膚中膠原蛋白占72%，真皮中80% 的成分是膠原蛋白。膠原蛋白在皮膚中構成了一張細密的彈力網，能鎖住水分，支撐皮膚。膠原蛋白含量降低或更新減慢后，皮膚易出現老化。Ⅰ型膠原蛋白主要分布于皮膚、肌腱等組織。Ⅳ型膠原蛋白即基底膜膠原蛋白，主要分布于基底膜。真皮中的Ⅰ型和Ⅳ型膠原蛋白均易發生糖基化，影響基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP) 對其進行降解。相鄰膠原纖維形成分子間交聯可降低皮膚彈性和柔韌性[8-9]。皮膚成纖維細胞暴露在高糖水平(25 mM) 下可持續誘導MMP-1、MMP-2 生成及賴氨酰氧化酶表達增加，使部分膠原蛋白降解加速，影響膠原蛋白和彈性蛋白結合，從而導致皮膚傷口愈合減慢[2]。AGEs 可進一步干擾細胞外基質中彈性蛋白和纖維連接蛋白的功能，使真皮內彈性纖維變性，真皮乳突層的彈力纖維網減少甚至消失，皮膚表面變得粗糙、易干裂。AGEs 還會顯著增加成纖維細胞中TGF-β1的表達。AGEs 受體與TGF-β1之間的交互作用會影響細胞外基質轉換，影響基底細胞的炎癥反應（涉及衰老和細胞外基質重塑）。與TGF-β1作用相反，AGEs 及其受體還可誘導TNF-α 和IL-8 細胞因子表達上調，刺激抗炎細胞因子IL-2 和IL-4 的表達，進一步誘導皮膚組織細胞的炎癥反應[2]。因此，AGEs 可改變膠原蛋白特性，降低膠原的柔韌性和溶解度，使膠原硬度增大。AGEs 還可參與糖尿病皮膚組織纖維化發展，皮膚老化，以及糖尿病免疫抑制反應等。其可通過損傷白細胞功能，造成生長因子失衡及功能障礙，皮膚血管基底膜的非酶糖基化，從而引發微循環障礙、小動脈硬化，上述作用均會影響皮膚損傷后的修復過程[10]。

3.3 免疫應答機制

DSD 的發病過程涉及免疫應答機制。經典的Th1/Th2 模型認為，Th1 可抑制特應性炎癥反應，而Th2可通過反調節作用抑制1 型糖尿病等自身免疫性疾病的發生或減輕其嚴重程度。由Th1 細胞和干擾素γ構成的免疫應答機制與1 型糖尿病等自身免疫性疾病的發病機制有關。2 型糖尿病可由Th2 細胞和白細胞介素4、5、13 介導，上述細胞因子在過敏性疾病和濕疹的發病機制中也起到重要作用。HLA 基因以及CTLA4 和PTPN22 基因的多態性在免疫調節中都很重要，且上述基因可能也是特應性疾病的候選基因[11]。另一方面，已建立的1 型糖尿病遺傳易感位點(CTLA4和PTPN22) 在免疫調節中起重要作用，并可能涉及特應性皮膚疾病的發病過程，但目前尚不能明確兒童期濕疹與1 型糖尿病發病風險的關系[12]。

3.4 高胰島素血癥

高胰島素血癥也是引起皮膚組織細胞損傷的重要因素。2 型糖尿病患者的高胰島素血癥可通過IGF-1受體導致信號傳導增加。IGF-1 受體可在成纖維細胞和角質形成細胞中發現。此受體結合IGF-1 的親和力是胰島素的100 ～1000 倍。胰島素依賴性IGF-1 水平增加和IGF-1 信號通路的激活可促進細胞生長和分化，并介導一些皮膚表現的后續發展，如黑棘皮病。目前認為，高胰島素血癥促進IGF-1 合成可導致表皮角質形成細胞和真皮成纖維細胞異常增殖[13]。胰島素和IGF-1 為棘層增生過程的促進劑。黑棘皮病可伴發皮垂和肢端乳頭病。此病可能與某些惡性腫瘤相關，如胃腺癌。大多數情況下，此病患者會存在A 型胰島素抵抗的情況[2]。

3.5 感染

糖尿病患者發生皮膚感染的風險會增加。在糖尿病患者中，至少有20.6% 的患者發生過皮膚感染。據統計，皮膚感染是糖尿病患者最常見的皮膚疾病[14]。感染部位多見于趾間間隙、生殖器和皮膚皺褶。相關皮膚感染的致病菌包括真菌(22%)、細菌(16%) 和病毒(2%)。細菌感染可表現為癤腫、膿腫或癰。壞死性/大皰性丹毒在糖尿病患者中較為常見。有研究指出，糖尿病患者易并發假單胞菌引起的外耳道炎，此病可發展為乳突炎、顳骨骨髓炎、神經和腦膜損傷。免疫功能嚴重受損的糖尿病患者并發此病后，其死亡率較高[10]。相關真菌感染比細菌或病毒感染更常見，足癬是最常見的相關真菌感染(12%)。有研究指出，糖尿病患者常見的淺表真菌病包括廣泛的花斑糠疹和皮膚癬，這與微血管病變和血糖控制不佳有關。機會性真菌感染可發生于血糖控制不佳的糖尿病患者群體。其中，毛霉菌病是一種非常嚴重的皮膚真菌感染，可引起面部組織壞死性病變，進展迅速，致死率高。早期識別對提高此病患者的生存率至關重要。相關病毒感染主要包括皮膚單純皰疹病毒感染和帶狀皰疹病毒感染等[2]。免疫力低下時容易發生此類疾病。

4 結語

綜上所述，糖尿病患者皮膚病變的患病率較高，因此需要對糖尿病患者進行全面的皮膚相關疾病檢查和門診隨訪，并及時對其進行相應的干預。目前，仍需要更多的研究來闡明DSD 的發病機制及風險因素，減少此類疾病的發生。