達格列凈聯(lián)合吡格列酮治療2型糖尿病的療效分析

謝周妮，王會娟，葛 潤，姚曉燕，廖倩倩

（桂林市人民醫(yī)院1.全科醫(yī)療科2.全科3.老年病科4.藥學部，廣西 桂林 541002）

2 型糖尿病是一種較為常見的內分泌代謝性疾病。此病主要表現為胰島素抵抗、胰島素相對不足、胰島素絕對降低造成的持續(xù)性高血糖[1]。若血糖持續(xù)偏高，會慢性損害腎臟、心臟、視網膜等器官組織。目前，臨床上暫無根治2 型糖尿病的方式，但可通過進行藥物治療、調節(jié)患者的自身健康行為將血糖控制在合理范圍內。二甲雙胍是治療2 型糖尿病的首選基礎用藥。此藥對胰島素受體的敏感性有改善效果，進而可控制血糖，但易造成消化道不良反應，影響患者的治療依從性。吡格列酮屬于噻唑烷二酮類藥物，對胰島素有增敏作用，可通過激活機體PPAR-γ 來調控胰島素基因，控制IR 指標，發(fā)揮降糖功效[2]。但臨床實踐[3]發(fā)現，單一長時間使用吡格列酮后，患者可能會出現心衰癥狀。因此，為提升其療效、縮短其用藥療程，近年來臨床上不斷嘗試將其與其他藥物聯(lián)用進行2 型糖尿病的治療。達格列凈屬于SGLT2 抑制劑。此藥為非胰島素依賴型藥物，對機體尿糖的排泄有促進作用，進而可達到控制血糖的目的。目前我院已嘗試用達格列凈聯(lián)合吡格列酮治療2 型糖尿病，效果理想。本文共納入2020 年1 月至2022 年12 月我院收治的100 例2 型糖尿病患者進行分組研究，旨在探討達格列凈聯(lián)合吡格列酮治療2 型糖尿病的臨床療效。現報告如下：

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年12 月我院收治的100 例2 型糖尿病患者作為研究對象。用隨機數表法將其分為對照組和觀察組，各50 例。對照組：飲酒者19 例、吸煙者23 例；病程時間1.24 年～4.68 年，平均為（2.98±0.43）年；體質量指數（BMI）為21.23 ～27.98 kg/m2，平均為（24.54±1.32）kg/m2；年齡51.54 ～69.88 歲，平均為（60.54±1.21）歲；女性22 例、男性28 例。觀察組：飲酒者20 例、吸煙者20 例；病程時間1.26 年～4.89 年，平均為（2.67±0.54）年；BMI 為21.54 ～28.32 kg/m2，平均為（24.79±1.43）kg/m2；年齡51.87 ～69.92 歲，平均為（60.79±1.25）歲；女性23 例、男性27 例。兩組患者的基本資料相比，P＞0.05。本研究方案經醫(yī)院倫理委員會批準后實施，患者和家屬均已簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：①滿足《中國2 型糖尿病防治指南(2017)》[4]中的2 型糖尿病判定標準；②納入研究前1 個月規(guī)律接受二甲雙胍治療，并在研究開始前完成藥物洗脫；③自愿加入本研究。（2）排除標準：①存在嚴重的凝血功能異常；②存在慢性心衰、心律失常；③存在肝腎功能障礙；④存在惡性腫瘤；⑤存在嚴重的精神疾病；⑥存在嚴重應激反應、感染者；⑦伴慢性、急性炎性病變；⑧哺乳、妊娠者；⑨已發(fā)生糖尿病并發(fā)癥（如糖尿病足、糖尿病視網膜病變等）者。

1.3 方法

患者均進行運動鍛煉、飲食控制。口服二甲雙胍片（批準文號：國藥準字H13021647，規(guī)格：0.25 g×48 s/盒，生產廠家：河北天成藥業(yè)股份有限公司），每日3 次，每次0.5 g。在此基礎上，對照組服用吡格列酮（批準文號：國藥準字H20110048，規(guī)格：30 mg/片，生產廠家：江蘇德源藥業(yè)股份有限公司），每日1 次，每次15 mg。觀察組接受達格列凈聯(lián)合吡格列酮（用法同對照組）治療。達格列凈（批準文號：國藥準字J20170040，規(guī)格：10 mg×30 s，生產廠家：阿斯利康制藥有限公司）的用法：口服，每日1 次，每次5 mg。兩組均持續(xù)治療3 個月。

1.4 指標判定

（1）療效。依據《中國2 型糖尿病防治指南(2017)》[4]中的療效判定標準進行療效評估。顯效：無癥狀，FBG、2hPG、HbA1c 分別降低＞2.8 mmol/L、＞4.5 mmol/L、＞30% ；有效：癥狀、體征有所改善，FBG、2hPG 分別降低1.1 ～2.8 mmol/L、2.2 ～4.5 mmol/L；無效：未達到上述標準。（2）血糖指標。使用BS2000M 型全自動生化分析儀（酶聯(lián)法）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2h 血糖（2hPG）、空腹血糖（FPG），標本為經離心處理（3000 r/min，10 min）的靜脈血液3 mL。（3）炎性反應指標。使用賽默飛iBright 化學發(fā)光免疫分析儀（化學發(fā)光微粒免疫檢測法）檢測IL-6。（4）不良反應。記錄低血糖、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

用統(tǒng)計學軟件SPSS 22.0 分析數據，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效的比較

觀察組的治療總有效率（98.00%）高于對照組（76.00%），P＜0.05。見表1。

表1 兩組療效的比較[例(%)]

2.2 兩組血糖指標的比較

治療前，兩組的HbA1c、2hPBG、FPG 水平相比，P＞0.05。治療后，觀察組的HbA1c、2hPBG、FPG水平均低于對照組，P＜0.05。見表2。

表2 兩組血糖指標的比較（± s）

表2 兩組血糖指標的比較（± s）

組別 例數 治療前 治療后HbA1c（%）2hPBG（mmol/L）FPG（mmol/L）HbA1c（%）2hPBG（mmol/L）FPG（mmol/L）觀察組 50 9.81±1.02 14.68±1.21 11.24±1.25 6.05±1.02 7.81±1.21 6.21±1.02對照組 50 9.85±1.01 14.62±1.23 11.25±1.23 7.24±0.25 11.25±1.21 7.24±0.69 t 值 0.1762 0.2199 0.0361 7.1665 12.7142 5.2898 P 值 0.8606 0.8265 0.9713 0.0000 0.0000 0.0000

2.3 兩組IL-6 水平的比較

治療前，觀察組的IL-6 水平〔（52.98±10.21）μg/L〕與對照組的IL-6 水平〔（52.91±10.26）μg/L〕相比，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.0342，P=0.9728）。治療后，觀察組的IL-6 水平〔（24.51±4.21）μg/L〕低于對照組〔（36.85±4.25）μg/L〕，差異有統(tǒng)計學意義（t=14.5861，P＜0.05）。

2.4 兩組不良反應發(fā)生率的比較

觀察組共5 例患者發(fā)生不良反應（1 例低血糖、2 例惡心嘔吐、2 例腹瀉），對照組共6 例患者發(fā)生不良反應（2 例低血糖、2 例惡心嘔吐、2 例腹瀉）。觀察組與對照組的不良反應發(fā)生率（10.00% vs 12.00%）相比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.1021，P＞0.05）。

3 討論

2 型糖尿病多發(fā)于中老年人群，此代謝性內分泌性疾病的主要特征為高血糖。機體長時間受到高血糖刺激，甚至會誘發(fā)眼、腎、足相關并發(fā)癥，患者的生命安全和身體健康均會受到影響。有報道稱，此病與患者的不良生活習慣、種族、遺傳基因、年齡等因素有關。臨床治療時主要是選用飲食調整、運動鍛煉、藥物治療等方式控制血糖水平[5]。藥物中首選二甲雙胍。此藥是世界范圍內控糖的核心藥物，可降低肝臟輸出葡萄糖量，控制肝腎的大量糖異生，進而抑制胰島素抵抗，降低血糖。但此藥對人體胃腸道的刺激性大，長時間使用易發(fā)生耐藥和不良反應（如乳酸中毒、消化不良等），影響機體吸收維生素B12，誘發(fā)急性發(fā)熱，從而可影響療效。同時，隨著2 型糖尿病的進展，僅采用傳統(tǒng)降糖方式很難將患者的血糖控制在標準范圍內。吡格列酮對機體過氧化物酶增殖體有激活功效[6]，可提高機體利用葡萄糖的效率，使胰島素抵抗得到改善。而達格列凈與常規(guī)降糖藥不同的是其對人體腎臟有特異性功效，可抑制腎小管重吸收葡萄糖，通過加大尿糖排泄量而控制體內血糖[7]，并兼具降血壓、減體重的效果。李律秋[8]曾在研究中分析了98 例2 型糖尿病患者進行藥物治療的效果。結果顯示，經聯(lián)合治療（達格列凈+ 吡格列酮）的患者其治療的有效率達93.88%，比單一使用吡格列酮治療的對照組高22.45%，治療后其血糖、氧化應激指標的水平均有明顯的降低（P＜0.05）。這證實了達格列凈+吡格列酮的治療優(yōu)勢。本研究的結果顯示，觀察組的治療總有效率（98.00%）高于對照組（76.00%），P＜0.05。治療后，觀察組的HbA1c、2hPBG、FPG 水平均低于對照組，P＜0.05。這與李律秋[8]的研究結果相符。吡格列酮為胰島素增敏劑，可降低肝臟胰島素和外周組織胰島素抵抗，促進胰島素功能的充分發(fā)揮。其主要作用在于改善機體胰島素敏感性，進而控制血糖指標。達格列凈為新型降糖藥物，屬于SGLT2 抑制劑，同類型的藥物還有卡格列凈、恩格列凈等。而我國首個批準上市的SGLT2 抑制劑則為達格列凈。SGLT2幾乎全部位于近端小管上皮細胞膜上，其作用主要為重新吸收原尿液內的葡萄糖至血液中，進而增高血糖指標。2 型糖尿病患者腎小球近端小管處SGLT2 的數量顯著增高[9]，這會造成大量鈉和葡萄糖被重吸收，增高血糖指標，進而加大2 型糖尿病的治療難度。達格列凈作為SGLT2 抑制劑，可作用于近端小管，減小近端小管重吸收葡萄糖的速率，確保人體尿液能排出更多的葡萄糖，進而控制血糖指標[10]。有報告稱，達格列凈可使PBG 降低約38 mg/dL，使FBG 降低約17 mg/dL，使HbA1c 降低約1.4%。另有報告稱，針對接受三聯(lián)療法治療后血糖未得到理想控制者，再聯(lián)用達格列凈，其療效良好，其腎功能、血壓、胰島素、血糖等指標均可得到明顯改善。同時，此藥的降糖功效對機體胰島素分泌無依賴性，故其可用于任意病情時期的糖尿病患者，不僅可單一使用，也可與其他降糖藥聯(lián)用。現已有報告[11]稱，2 型糖尿病的病理基礎為慢性炎癥。付春娟等[11]報告稱，人體缺乏血清維生素D 則會促進IL-6 等炎性因子的生成，加重胰島素抵抗，進而促進2 型糖尿病的進展。IL-6 為人體內具有代表性的促炎因子。有研究指出，胰島素抵抗會干擾胰島素信號轉導，引發(fā)內皮功能障礙，而這又會導致胰島素抵抗進一步加重，形成惡性循環(huán)。本研究顯示，治療后，觀察組的IL-6 水平〔（24.51±4.21）μg/L〕低于對照組〔（36.85±4.25）μg/L〕，差異有統(tǒng)計學意義（t=14.5861，P＜0.05）。此結果與駱瑩瑩等[12]報告的結果相符，均證實了達格列凈的藥效優(yōu)勢。達格列凈不僅具有降糖功效，還有控制血壓、保護腎功能的作用。有報告稱，達格列凈對腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)的激活狀態(tài)有改善效果，可提高機體中抗氧化酶指標的水平，進而控制氧化應激反應，降低炎性指標，保護腎功能。有報告[13]稱，高血脂狀態(tài)、肥胖為誘發(fā)血管并發(fā)癥的主要誘因之一。患者機體血脂代謝紊亂、體重加大會抵消其降糖獲益。因此，推測給予能明顯降低患者體重的控糖藥物，可使2 型糖尿病患者顯著獲益。降低體重是達格列凈的主要作用之一。但本研究受研究時限等多種因素的影響，未分析達格列凈對患者體重方面的影響，條件允許時可重點分析。

綜上所述，臨床治療2 型糖尿病時，在應用吡格列酮的基礎上加用達格列凈能更好地改善患者的糖代謝狀況，其療效、安全性均較為理想。