基于CiteSpace的多囊卵巢綜合征子宮內膜容受性研究現狀與熱點分析

朱友華, 趙嘉靜, 楊亞楠, 張瑜娟, 黃欲曉

(中國中醫科學院西苑醫院婦科,北京 100091)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種婦科常見的生殖內分泌疾病,其以卵巢多囊樣改變、無排卵或稀發排卵、月經后錯或閉經、雄激素異常升高、多毛、痤瘡為主要臨床特征,常伴有肥胖、胰島素抵抗等病理狀態[1]。PCOS在育齡女性的發病率為8%～13%[2],是引起不孕、反復種植失敗、復發性流產等生育力低下類病癥的重要因素。子宮內膜容受性是指子宮內膜在特定時期允許胚胎定位、黏附、侵入,最終完成著床的能力[3]。越來越多的研究表明,PCOS患者病理性排卵、內分泌紊亂、糖脂代謝異常等多種因素可引起子宮內膜容受性下降,繼而導致不孕。因此,改善PCOS患者子宮內膜容受性是提高其受孕率的關鍵[4]。目前已有較多和PCOS子宮內膜容受性相關的研究報道,包括PCOS子宮內膜容受性降低的病理機制、改善措施等,但缺乏對相關研究的縱向發展歷程與國內外橫向對比的計量學分析。因此本研究擬使用CiteSpace-6.1.R6軟件對中國知網(CNKI)及Web of Science(WoS)核心合集中PCOS子宮內膜容受性相關研究文獻進行可視化分析,以厘清PCOS子宮內膜容受性知識領域的研究現狀與熱點,為后續研究選題及臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索策略

數據來源于CNKI及WoS核心合集數據庫。CNKI檢索策略:主題=(多囊卵巢綜合征+多囊卵巢綜合癥+PCOS)“AND”主題=(子宮內膜容受性+內膜容受性),時間范圍為CNKI建庫至2023-01-04,共檢索到中文文獻342篇。WoS核心合集檢索策略:主題=(Polycystic Ovary Syndrome+Polycystic Ovarian Syndrome+Stein Leventhal Syndrome)“AND”主題=(endometrial receptivity),時間范圍為所有年份(于2023-01-04檢索),共檢索到161篇英文文獻。

1.2 納入及排除標準

納入標準:符合“多囊卵巢綜合征子宮內膜容受性”研究主題的相關文獻,語種為中、英文。排除標準:① 會議論文、會議摘要、專利、成果、報紙、碩博論文等;② 數據重復發表的文獻。根據納排標準由1名研究者對所得文獻進行初次篩選,再由第2名研究者檢查核對,最終納入242篇中文文獻和155篇英文文獻。

1.3 數據處理

CNKI文獻以“Refworks”格式導出,WoS核心合集文獻以純文本格式導出,導出的文件以download_*.txt格式命名,然后將文件導入CiteSpace-6.1.R6軟件進行去重,相同含義關鍵詞合并(如將孕酮、黃體酮合并為孕激素,將針灸理療、火針療法、腹針、針刺、電針合并為針灸等,將syndrome pco、polycystic ovary syndrome、polycystic ovarian syndrome、pcos合并為PCOS等)與分析。CNKI文獻設置時間分區為2003—2022年,WoS核心合集文獻設置時間分區為2000—2023年,中英文文獻均按1年為切割點進行分析。包含的節點類型為Author、Institution、Country、Keyword,根據節點不同選取合適閾值。

2 結果

2.1 年度發文趨勢

由圖1可見,研究PCOS子宮內膜容受性的中文文獻最早見于2003年,英文文獻最早見于2000年。2000—2005年國內外發文量較少,年度發文量均不超過2篇。2006—2022年國內外發文量呈現波動性增長趨勢,可見近20年PCOS子宮內膜容受性逐漸受到越來越多的關注。使用WPS-XLSX工作表對PCOS子宮內膜容受性年度發文趨勢圖擬合最適宜的邏輯回歸模型,推導出預測方程y=0.005 5x3-0.111 5x2+1.333 9x-2.586 1(CNKI)、y=0.000 6x4-0.022 9x3+0.306 3x2-1.126 6x+1.673 4(WoS核心合集)。應用上述方程可推測,2023年CNKI的年度發文量可能在36篇左右,WoS核心合集的年度發文量可能在27篇左右。

圖1 PCOS子宮內膜容受性年度發文量趨勢圖

2.2 作者分析

CNKI文獻共包含368個作者,其中楊雪峰(6篇)是發文最多的作者,其次是楊正望(4篇)、劉萍(4篇)、丁彩飛(4篇)、吳效科(4篇)、葉彩云(4篇)等。圖譜密度為0.007 2,各作者在圖譜中的分布較為散亂,提示各作者合作不夠緊密,呈現小團體合作特征。英文文獻共包含381個作者,其中Lessey Bruce A、Chen Zijiang、Aflatoonian Reza、Amjadi Fatemehsadat是發文最多的作者(均為4篇),其次是Liang Xiaoyan、De vos Michel、Hao Cuifang、Bellver Jose、Qiao Jie、Ashrafi Mahnaz(均為3篇)。圖譜密度為0.011 3,各作者在圖譜中的分布較CNKI文獻作者更為集中,形成了以Chen Zijiang等、Beller Jose等、Chen Xuemei等為代表的3個研究團隊。見圖2。

圖2 作者合作網絡

2.3 機構可視化分析

CNKI文獻共涉及252個研究機構,發文較多的機構為湖南中醫藥大學(6篇)、鄭州大學第三附屬醫院(5篇)、山東中醫藥大學(4篇)、上海中醫藥大學附屬曙光醫院(4篇)等,與發文較多的作者所在機構基本一致。其中湖南中醫藥大學楊正望團隊重在探索補腎化瘀方改善PCOS大鼠子宮內膜容受性的作用機制[5],鄭州大學第三附屬醫院楊雪峰團隊的研究集中在PCOS子宮內膜容受性降低的病理機制方面[6]。由于研究的側重點不同,各機構間合作不多。

英文文獻共涉及217個發文機構,其中上海交通大學(8篇)是發文最多的機構,其次是山東大學(6篇)、耶魯大學(6篇)、復旦大學(5篇)。由圖3可見,上海交通大學、山東大學、耶魯大學等院校形成了該領域具有代表性的研究團隊,科研團隊重在研究PCOS患者鮮胚移植與凍胚移植在活產率等方面的差異[7]。此外,發文最多的上海交通大學還探索了體重指數對PCOS患者輔助生殖結局的影響及機制[8]。

圖3 機構合作網絡

2.4 國家可視化分析

WoS核心合集國家合作網絡共涉及44個國家,其中發文最多的是中國(62篇),其次是美國(24篇)、土耳其(9篇)、西班牙(8篇)、巴西(7篇)。圖4中粉色圓圈標示部分為中介中心性>0.1的關鍵節點。中介中心性是CiteSpace軟件評判節點重要程度的指標,中介中心性的大小與節點的重要性成正相關。中介中心性最大的國家為西班牙(0.26),其次是美國(0.25)、澳大利亞(0.23)、中國(0.19)、英國(0.19)和比利時(0.17)。

圖4 WoS核心合集國家合作網絡

2.5 關鍵詞共現分析

CNKI及英文文獻關鍵詞共現圖譜見圖5,出現頻次前10的關鍵詞見表1。相關研究主要集中在PCOS影響子宮內膜容受性的機制(如性激素紊亂、整合素與胞飲突表達異常、子宮血流異常等),PCOS子宮內膜容受性下降對生育的影響(如不孕、影響妊娠結局等),PCOS子宮內膜容受性受損的治療(如來曲唑、克羅米芬促排卵、二甲雙胍改善代謝、中藥針灸治療、輔助生殖等)幾個方面。相較而言,英文文獻更注重輔助生殖,更多地涉及體外受精(invitrofertilization,IVF)、未成熟卵母細胞體外成熟培養(invitromaturation,IVM)等技術在PCOS患者中的應用。

圖5 關鍵詞共現圖

2.6 關鍵詞聚類分析

CNKI文獻共生成8個聚類,圖譜Q=0.586 6,S=0.849 2,說明聚類結果可靠[9]。聚類#0不孕癥、聚類#1整合素、聚類#4妊娠結局、聚類#6子宮動脈與PCOS子宮內膜容受性受損的病理機制及臨床表現相關;聚類#2氯米芬、聚類#3二甲雙胍、聚類#5胚胎移植、聚類#11 gnrh-a垂體降調節與PCOS子宮內膜容受性受損的治療相關。英文文獻共生成10個聚類,圖譜Q=0.486 5,S=0.792 2,說明聚類結果可靠。各個聚類間重疊區域較大,說明相互之間關聯較多。其中聚類#0 decidualization、聚類#1 insulin resistance、聚類#4 implantation window、聚類#6 receptivity、聚類#8 secretory phase與PCOS子宮內膜容受性受損的病理機制相關;聚類#2invitrofertilization、聚類#3 letrozole reagent、聚類#5 clomiphene citrate、聚類#7 ivm與PCOS子宮內膜容受性受損的治療相關;聚類#9 hydrosalpinx fluid是PCOS合并疾病對內膜容受性的影響。見圖6。

圖6 關鍵詞聚類圖譜

2.7 關鍵詞突現分析

關鍵詞突現圖譜反映了PCOS子宮內膜容受性研究重心從病理機制到臨床治療的發展變化過程,見圖7。前期(2013年前)研究集中在病理機制方面(如整合素、類固醇受體、胞飲突、基因表達等),后期(近十年)研究重心在臨床治療方面(如促排卵、輔助生殖等療法對妊娠結局的影響等)。此外,近幾年國外文獻中干細胞、細胞外囊泡對PCOS子宮內膜容受性受損的診療價值等內容較為突出,是當前的研究前沿。

關鍵詞年份突現強度開始年結束年2003—2022KeywordsYearStrengthBeginEnd2000—2023子宮內膜容受性20034.7820032014induction20031.8020032006整合素20033.8520032011steroid receptor20062.4620062008植入窗期20033.0120032016ultrasonic examination20061.7520062009胚胎移植20072.2920072012gene expression20082.1320102011促排卵20052.2720092016cancer20111.8220112013胞飲突20091.6920092011menstrual cycle20052.2620132018妊娠結局20071.7420122014double blind20131.8220132014肥胖20131.5520132015ivf20052.7820152018排卵20102.2320142017cell20112.2620192023雷洛昔芬20192.0120192020decidualization20141.9320192021CNKIWoS核心合集

3 討論

3.1 研究現狀

從年度發文量看,PCOS子宮內膜容受性相關研究呈波動性增長趨勢,2006年后逐漸引起國內外的關注。從研究空間分布看,西班牙、美國、澳大利亞、中國、英國、比利時為研究的核心國家,中國是發文最多的國家,西班牙是發文影響力最大的國家。除耶魯大學、復旦大學、上海交通大學、山東大學等院校形成了具有代表性的研究團隊外,其余作者、機構合作不多。從研究內容看,相關研究主要集中在PCOS子宮內膜容受性受損的病理機制及治療方法等方面。

3.2 研究熱點變遷

結合關鍵詞共現及突現圖譜可知,對PCOS子宮內膜容受性的研究具有循時漸進的特點,可大致分為3個階段。

2000—2005年,研究人員注意到PCOS患者子宮內膜容受性水平低于正常女性[10],促排卵治療可能對其內膜容受性造成二次損傷[11],并對PCOS子宮內膜容受性受損的病理機制與治療方法進行了初步探索。

2006—2013年,PCOS子宮內膜容受性受損病理機制的相關研究逐漸增多,治療相關的臨床研究相對較少,呈現出“重基礎,輕臨床”的特點。對病理機制的研究涵蓋基因、分子、形態學等多個層面,研究熱點為性激素及其受體表達情況、細胞因子水平等。PCOS患者體內雌孕激素[12]、雄激素[13]及其受體水平異常被認為與子宮內膜容受性受損相關。PCOS患者種植窗期子宮內膜中與胚胎黏附侵入、血管新生等過程相關的細胞因子(如整合素[14]、血管內皮生成因子[15]等)表達水平下降被證實是PCOS子宮內膜容受性受損的重要病理機制之一。

近十年改善PCOS子宮內膜容受性的臨床研究占據了主導地位,誘導排卵與輔助生殖是研究的熱點。① 誘導排卵方面,尋找合適的促排卵藥物以避免對子宮內膜容受性的二次損傷是目前研究的熱點之一。相較于克羅米芬,來曲唑能通過改善患者的子宮內膜容受性來提高妊娠率[16]。此外,中藥、針灸等傳統療法在誘導排卵、改善子宮內膜容受性、促進妊娠等方面也顯現出較大優勢,是近幾年研究者關注的焦點之一。② 輔助生殖方面,PCOS患者改良超促排卵方案以及選擇胚胎移植的時間是當前的研究熱點[17]。研究顯示,凍胚移植的著床率、活產率高于鮮胚移植[7]。另外,IVM作為近些年輔助生殖領域的一種新興技術,在減少促排卵藥物成本、消除卵巢過度刺激綜合征風險等方面具有優勢[18]。但IVM卵泡期較短,可能導致子宮內膜容受性降低[19]。故減少IVM負面影響是未來PCOS患者輔助生殖取得更大進展的方向之一。

3.3 研究前沿

由關鍵詞突現圖譜可見,“細胞”是當前研究的熱點問題。最新研究表明,營養代謝矯正結合子宮內膜干細胞生態位富集能有效改善PCOS患者子宮內膜容受性[20]。干細胞通過釋放細胞外囊泡介導細胞間通訊以調節女性生殖微環境[21-22]。細胞外囊泡在PCOS子宮內膜容受性受損,胚胎植入障礙的診斷、治療及預后中可能具有潛在價值[23],是當前的研究熱點與前沿。

3.4 研究不足與展望

20余年來國內外對PCOS子宮內膜容受性的研究取得了一定的進展,醫患對其重視程度不斷提高,研究者從不同角度對其進行了探索,但仍存在以下不足,① 病理機制方面:PCOS患者體內復雜的內分泌紊亂與代謝障礙對子宮內膜容受性有不良影響,其病理機制與預測標志物相關研究尚無突破性進展[24],還需不斷探索。② 臨床治療方面:西醫治療PCOS以誘導排卵、改善內分泌與代謝為主,能有效提高患者排卵率,但在改善子宮內膜容受性、提高妊娠率等方面尚有進步空間[25]。中醫藥在改善PCOS子宮內膜容受性方面具有一定療效,但相關臨床研究多為單中心、小樣本研究,研究質量不高,限制了中醫藥在國內外的推廣。

國內外整體醫療環境有差異,研究重心不同,研究成果有異。國外PCOS患者應用輔助生殖的相關研究較多,而中國作為傳統中醫藥的發源地,中藥、針灸等療法改善PCOS子宮內膜容受性以提高妊娠率的相關研究更為集中。西醫療法、輔助生殖、傳統中醫藥各有利弊,今后應加強跨地域、跨學科、跨國家的交流與合作,中西醫取長補短,以促進PCOS子宮內膜容受性研究領域的進一步發展。

3.5 本研究的局限性

由于CiteSpace軟件缺乏數據轉換能力,無法分辨內容本質異同,可能會造成數據分散,影響結果的準確性。本研究將相同含義的關鍵詞進行合并,能在一定程度上減少數據分散。但關鍵詞的合并缺乏參考標準,主觀性較強,對結果的準確性可能產生影響。此外,受可操作性限制,本研究未將現有網絡數據庫中的相關文獻全部納入,可能存在納入文獻不全等問題,可視化分析結果可能會存在偏差。但本研究納入了CNKI及WoS核心合集兩個最具代表性的中、英文數據庫中的相關研究,可對PCOS子宮內膜容受性知識領域的研究現狀與熱點作出初步的展示與分析。