富馬酸丙酚替諾福韋治療青島地區60歲及以上慢性乙型肝炎患者的有效性和安全性

宋玉文, 陳立震, 金文文, 耿 寧, 張 旸, 杜水仙, 趙本田, 段建平, 周 永,畢春花, 馬 磊, 胡欣欣, 張吉宏, 孫建濤, 譚 杰, 辛永寧

1 青島大學附屬青島市市立醫院感染性疾病科, 山東 青島 266000; 2 青島市第六人民醫院感染性疾病科, 山東 青島 266000; 3 青島大學附屬醫院感染性疾病科, 山東 青島 266000; 4 青島市城陽區人民醫院感染性疾病科, 山東 青島 266000; 5 青島市即墨區人民醫院感染性疾病科, 山東 青島 266000

據世界衛生組織估計,2019年全球HBV感染者達到2.96億,每年HBV新增感染人數約為150萬。2019年因HBV相關疾病死亡人數約為82萬,主要死亡原因為肝硬化和原發性肝癌。我國是HBV感染中高流行區域(5%～7.99%)[1],全國約有7 000萬HBsAg陽性者[2]。1992年HBsAg流行率為9.75%,2016年下降至6.1%。據估計,2020年中國HBV感染病例數和HBsAg陽性率約為7 883萬例和5.33%[3]。雖然我國HBsAg流行率逐年下降,但由于感染HBV的人群基數大,我國HBV感染人數仍較高。以病毒性肝炎為主的老年肝病患者整體數量逐年升高。老年人群中,隨著年齡的增加,骨質疏松的發生風險隨之增加。據統計,我國60歲及以上老年人骨質疏松癥的發病率為37.7%,骨質疏松癥已經成為我國老年人群的重要健康問題[4]。

對于老年CHB患者的抗病毒治療方案,我國2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]推薦的一線用藥為:恩替卡韋(Entecavir, ETV)、富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenemide fumarate,TAF)。在臨床應用中TDF具有高效抗病毒效果,但血漿穩定性差,藥物經腎臟代謝負擔大,容易造成腎臟及骨骼損害。TAF推薦治療用藥劑量僅為TDF的十分之一,即可達到相同的抗病毒效果,且擁有更高的ALT復常率、更低的髖部及腰椎骨密度下降幅度和更小的eGFR下降幅度[6]。目前研究較少關注TAF對于60歲及以上CHB患者的療效及安全性。本研究擬探討TAF對于中國青島60歲及以上CHB患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2021年6月—2022年10月在青島市市立醫院、青島大學附屬醫院、青島市第六人民醫院、青島市城陽人民醫院、青島市即墨人民醫院接受TAF抗病毒治療的60歲及以上CHB患者共106例。按照患者意愿及納排標準,完成入組患者50例,對受試者進行前瞻性隨訪觀察。截止于2022年10月,對所有完成24周、48周隨訪的患者進行數據分析,共有36例患者完成24周隨訪,有18例患者完成48周隨訪。

受試者均為我國北方漢族人群,且無血緣關系,性別、年齡無明顯差異。所有受試者均符合2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的診斷和治療標準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1) 年齡≥ 60歲。 (2) 慢性HBV感染(肝活檢證實的慢性HBV感染,或HBsAg陽性/HBV DNA陽性 > 6個月)。 (3) 經治及初治患者[初治定義為未經任何抗病毒治療,或先前使用干擾素或聚乙二醇干擾素治療的患者在篩選前至少24周結束;或先前使用任何核苷(酸)類藥物治療已在篩選前至少12周結束]。 (4) 篩選前12個月內未接受苦參素、山豆根(肝炎靈注射液)或胸腺肽的抗病毒治療。 (5) 心電圖正常(或如果異常,由研究者確定無臨床意義)。

1.2.2 排除標準 (1)實驗室檢查異常,包括①Hb<100 g/L;②ALT或AST>10×ULN;③TBil>2.5×ULN;④Alb<35 g/L;⑤國際標準化比值(INR)>1.5;⑥AFP>50 IU/mL;⑦促甲狀腺激素(TSH)<0.56 μIU/mL或者>5.91 μIU/mL;⑧肌酐清除率(CLcr)<15 mL/min(采用 Cockcroft-Gault法)。(2)合并HCV、HDV或 HIV感染。(3)肝細胞癌或臨床肝功能失代償。(4)患有任何非HBV引起的肝病。(5)研究人員認為其他可能導致ALT升高的疾病。(6)患有嚴重的心血管、腎臟、肺部或神經系統疾病。(7)患有甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退或橋本甲狀腺炎未得到控制。(8)患有嚴重的骨病(例如骨軟化癥、慢性骨髓炎、成骨不全)或多發性骨折。(9)篩選前5年內存在惡性腫瘤,目前正在評估潛在惡性腫瘤的受試者。(10)對TAF過敏者。(11) 研究人員判定不合格。

1.3 研究方法

1.3.1 問卷調查 問卷調查表由青島市市立醫院的經過專業培訓的研究生對所有受試者進行面對面的問卷調查,并由專業的研究調查人員進行密切的監督。問卷表內容主要包括:一般情況、既往史、目前藥物使用情況、家族遺傳史以及與健康密切相關的習慣等。一般情況主要包括:姓名、性別、年齡、身高、體質量等。既往病史主要包括:目前及既往治療方案,是否患有如高血壓病、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。家族遺傳史包括:是否患有遺傳病及其種類。

1.3.2 藥物治療 采用 TAF(吉利德) 25 mg /d的常用劑量對所有受試者進行抗病毒治療。

1.3.3 資料收集 收集基線資料,包括姓名、性別、年齡、身高、體質量、BMI,是否患有高血壓病、糖尿病、冠心病等慢性疾病史;收集基線期、48周病毒學指標包括高敏HBV DNA、HBsAg、HBeAg,生化學指標包括TBil、DBil、IBil、ALT、AST、ALP、GGT、總膽汁酸(TBA)、葡萄糖(GLu)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、估計腎小球濾過率(eGFR)、胱抑素C(Cys C),尿蛋白電泳指標包括尿β2微球蛋白(urine β2 microglobulin,β2-MG)、尿視黃醇(urinary retinol,URBP)、尿α1微球蛋白(urine α1 microspherin,α1-MG),以及AFP、FibroScan、骨密度測定數據;收集24周病毒學指標高敏HBV DNA,生化指標包括TBil、DBil、IBil、ALT、AST、ALP、GGT、TBA、GLu、BUN、Cr、eGFR、Cys C,尿蛋白電泳指標包括β2-MG、URBP、α1-MG。

1.3.4 判定方法 (1)BMI分級[7]:低體質量,BMI<18.5 kg/m2;正常,BMI為18.5～23.9 kg/m2;超重,BMI為24.0～27.9 kg/m2;肥胖,BMI≥28.0 kg/m2。(2)完全病毒學應答:HBV DNA<20 IU/mL。(3)慢性腎功能不全(CKD)分期:G1,eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2,正常或增高;G2,60～89 mL·min-1·1.73 m-2,輕度下降;G3a,45～59 mL·min-1·1.73 m-2,輕度到中度下降;G3b,30～44 mL·min-1·1.73 m-2,中度到重度下降;G4,15～29 mL·min-1·1.73 m-2,重度下降;G5,eGFR <15 mL·min-1·1.73 m-2,腎衰竭。(4)肝臟超聲瞬時彈性成像測定:肝硬度測定值(LSM) 和脂肪衰減系數 (CAP) 的正常值上限分別為 7.3 kPa 和 240 dB/m。LSM結果判讀:<7.3 kPa,正常,無肝纖維化,病理分期為S0期;7.3～ 9.6 kPa,病理分期為S1 期;9.7～12.3 kPa,病理分期為S2期;12.4～17.4 kPa,病理分期為S3期;≥ 17.5 kPa,病理分期為S4期。CAP結果判讀:<240 dB/m,為正常,無脂肪肝;240～ 265 dB/m,輕度脂肪肝;266 ～295 dB/m,中度脂肪肝;>295 dB/m,重度脂肪肝。(5)骨密度測定:使用美國Hologic 雙能X線骨密度儀HorizonWi(S/N304134M)檢測腰椎及股骨頸骨密度。T表示被測人與同性別年輕人骨密度平均值相差的標準差,單位SD。T值參考范圍:骨密度正常,T ≥-1.0 SD;骨量減少,-2.5 SD

2 結果

2.1 基線臨床特征 納入患者36例,男女比為19∶17,平均年齡(64.67±3.82)歲,平均BMI (24.81±3.67)kg/m2。77.8%(28/36)的患者入組時達到完全病毒學應答,30.6%的患者HBeAg陽性。有11.1%(4/36)和16.7%(6/36)的患者ALT和AST指標升高。69.4%(25/36)的患者無肝纖維化及肝硬化。LSM值均<17.5 kPa。除1例患者拒絕行骨密度檢測外,共有35例患者進行了骨密度測定,28.6%(10/36)的患者骨質疏松,37.1%(13/36)的患者骨量減少。全部患者基線期未檢測到α1-MG和URBP,86%(31/36)的患者基線期未檢測到β2-MG。

表1 受試者基線臨床特征

2.2 24周結果對比 TAF治療24周后,完全病毒學應答率為83.3%(30/36),與基線期77.8%(28/36)比較,差異無統計學意義(χ2=0.36,P=0.55)。24周DBil、Cys C均明顯下降,與基線比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2,圖1)?；€期88.9%的患者ALT正常,治療24周后94.4%的患者ALT正常,差異無統計學意義(P>0.05)。對于尿蛋白電泳指標β2-MG、URBP、α1-MG,治療24周后與基線期相比差異無統計學意義(P值均>0.05)。

圖1 TAF治療24周后DBil和Cys C變化情況

按CKD分期,基線期38.9%處于G1期,58.3%處于G2期,2.8%處于G3期;治療24周后,44.4%為G1期,50%處于G2期,5.6%處于G3期?；€期為G1期的患者TAF治療24周后 eGFR升高0.86mL·min-1·1.73 m-2(P=0.52);G2、G3期患者eGFR升高3.18 mL·min-1·1.73 m-2(P=0.10),差異均無統計學意義(圖2)。

2.3 48周結果對比 18例患者完成48周隨訪,完全病毒學應答率為94.4%(17/18),與基線期77.8%(14/18)比較,差異無統計學意義(χ2=2.22,P=0.34);IBil和TBA較基線期升高,差異均有統計學意義(P值均< 0.05)(表3,圖3)。18周時12例患者HBeAg陰性,分析發現該12例患者基線期HBeAg均陰性?；€期88.9%的患者ALT正常,治療48周后無變化。對于尿蛋白電泳指標β2-MG、URBP、α1-MG,治療48周后與基線期相比差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

表2 TAF治療基線期與24周數據對比

表3 TAF治療基線期與48周數據對比

圖3 TAF治療48周后 IBil、TBA變化情況

按CKD分期,基線期G1、G2期各占50%;治療48周后,G1、G2期亦各占50%?；€期處于G1期的患者TAF治療48周后 eGFR下降1.67 mL·min-1·1.73 m-2,差異無統計學意義(P=0.471);G2期患者eGFR升高3.33 mL·min-1·1.73 m-2,差異無統計學意義(P=0.294)(圖4)。

圖4 TAF治療48周后G1期與G2期患者eGFR變化情況

對于骨骼的影響:治療48周后,檢測患者腰椎及股骨頸處骨密度顯示,T評分分別升高0.3 SD和0.2 SD,差異均有統計學意義(P值分別為 0.01、 0.03)(表3,圖5)。沒有出現嚴重的脆性骨折等情況。

對于LSM及CAP的影響:治療48周后,LSM顯著下降,差異具有統計學意義(t=-2.31,P=0.03);CAP水平,與基線比較差異無統計學意義(P=0.08)(表3,圖5)。

圖5 TAF治療48周后腰椎骨密度、股骨頸骨密度和LSM變化情況

3 討論

為了延緩和減少肝硬化、原發性肝癌及其他肝病并發癥的發生,延長CHB患者的生存時間,需要對CHB患者進行長期規范抗病毒治療。TAF作為指南推薦的臨床一線抗病毒藥物,具有強效抗病毒、高耐藥屏障以及保護骨、腎的特點。本研究顯示,在中國青島60歲及以上CHB患者中,TAF抗病毒效果顯著,能夠使更多的患者達到完全病毒學應答。治療期間,骨密度及肝纖維化指標均有所改善,未發現存在腎小管損傷的情況。

本研究中,基線期完全病毒學應答率77.8%,治療24周后達到83.3%。共有18例患者完成了48周隨訪,完全病毒學應答率達到94.4%,這與既往研究[8-10]結果相似,TAF能夠有效降低患者病毒載量。治療48周時,僅有1例患者未實現完全病毒學應答,其病毒載量由基線期的823 000 IU/mL降至326 IU/mL。該患者既往應用ETV抗病毒治療,由于抗病毒效果不佳換用TAF治療1周內加入本研究,后規律應用TAF進行抗病毒治療至今,入組后患者沒有出現換藥及停藥等情況。

TAF與TDF均為替諾福韋(Tenofovir,TFV)的前藥,TFV主要經由腎臟代謝。TAF的藥物靶向性及小劑量用藥使血漿TFV水平降低,減輕對近端腎小管的損害。關于TAF的全球多中心、雙盲、隨機對照3期臨床試驗顯示[6,11-12],與TDF相比,TAF擁有更高的ALT復常率、更低的髖部及腰椎骨密度下降幅度和更小的eGFR下降幅度。同時,TAF組URBP與Cr比值和β2-MG與Cr比值治療前后變化幅度顯著小于TDF治療組患者。本研究中,TAF治療24、48周后ALT復常率沒有顯著差異。大部分患者基線期處于肝功能正常水平,沒有患者出現ALT大幅度升高的情況。對于骨骼的影響,上述研究中并未針對老年患者進行單獨分類,結果顯示TAF治療后髖部及腰椎骨密度下降幅度更小。本研究發現對于60歲及以上老年人群中TAF治療48周后腰椎和股骨頸骨密度升高,說明TAF在老年人群中可能有更大的骨骼方面的獲益。α1-MG、β2-MG及URBP在治療48周時較基線期沒有統計學差異,Cr、BUN、eGFR在治療48周時較基線期沒有統計學差異,提示TAF治療48周不會造成腎小管損傷。Papatheodoridis等[13]發現在已經患有腎臟、骨骼疾病或有患腎臟、骨骼疾病風險的患者中,應用TAF 治療可以使eGFR升高。Surial等[14]也發現在慢性腎功能不全的患者中應用TAF可以明顯提高eGFR水平。本研究得到了相似的結果,eGFR有升高趨勢,且在腎功能不全的患者中eGFR升高趨勢較明顯,但差異無統計學意義。

肝纖維化是影響慢性肝病患者預后的重要因素,也是進展為肝硬化的重要環節。核苷酸類似物抗病毒治療能夠逆轉肝纖維化[15]。Chen等[16]研究顯示應用TAF進行抗病毒治療可以降低患者LSM 水平。本研究中,TAF治療48周后患者LSM值與基線期相比下降,表明應用TAF規律抗病毒治療能夠改善肝纖維化水平,延緩疾病向肝硬化進展。

此外,本研究結果顯示TAF治療24周DBil、Cys C水平下降;48周IBil、TBA水平升高。Cys C是早期腎損傷的敏感指標[17],腎損傷會導致Cys C升高。本研究中24周時Cys C水平下降、48周時與基線相比沒有顯著差異,提示TAF對患者的腎功能沒有造成損傷。IBil升高、DBil下降可能與CHB導致的肝臟代謝IBil能力下降相關。另外,本研究還觀察到48周時TBA升高,考慮到受試者例數較少且存在極值的情況,暫時無法明確TBA升高是否存在意義,需要納入更多的受試者進一步探討二者的相關性。

本研究存在一些局限性。由于TAF臨床應用患者有限以及該研究的年齡限制,加之新冠肺炎疫情的影響,導致患者入組、隨訪難度較大,使入組患者數量較少。TAF治療老年患者更多數量、更長時間的研究觀察將會繼續進行,不斷補充完善。

綜上所述,在本研究納入的中國青島60歲及以上CHB患者中,TAF具有良好的抗病毒效果,使更多患者達到完全病毒學應答,未發現對腎臟造成損害,能夠改善骨密度及肝纖維化程度。

倫理學聲明：本研究方案于2019年11月28日經由青島市市立醫院醫學倫理委員會審批,批號:2019臨審Y字第028號;已在中國臨床試驗注冊中心注冊,注冊號:ChiCTR2000034699,患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：辛永寧、陳立震對研究的思路或設計有關鍵貢獻;辛永寧、陳立震、金文文、耿寧、張旸、杜水仙、趙本田、段建平、周永、畢春花、馬磊、胡欣欣、張吉宏、孫建濤、宋玉文、譚杰參與了研究數據的獲取;宋玉文完成分析解釋過程及論文撰寫;辛永寧、陳立震參與起草或修改文章關鍵內容。