納米藥物重編程腫瘤相關巨噬細胞增強抗癌效果

陳明娃 王俊俠

華南理工大學附屬第二醫院，廣州市第一人民醫院（廣州 510180）

癌癥進展由腫瘤細胞及腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）共同決定。TME是由多種細胞和非細胞成分組成的有機整體，包括腫瘤細胞、細胞外基質、血管/淋巴管、成纖維細胞、免疫細胞以及各種分泌因子［1］。浸潤性免疫炎癥細胞是TME的重要組成部分，而腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAMs）是其中重要的一類細胞，占腫瘤細胞總數的50%以上［2］。TAMs主要來源于外周血中的單核細胞，可通過癌細胞釋放的多種炎癥信號募集到原發或轉移的腫瘤中［3-4］。TAMs能刺激腫瘤血管生成，促進腫瘤免疫逃逸和耐受，促進腫瘤細胞的增殖、擴散和繼發性轉移腫瘤的建立［5-7］。

巨噬細胞主要分為兩個亞型：經典激活的M1型和選擇性激活的M2型巨噬細胞［8］。經典激活的M1型巨噬細胞具有促炎功能，并顯示出強大的抗病原體和吞噬腫瘤細胞的功能。除了高吞噬能力外，M1巨噬細胞還能分泌促炎細胞因子包括IL-12、IL-23和TNF-α，促進白細胞的募集和激活。在腫瘤發展進程中，TME會釋放因子如IL-4、IL-13等使得M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化。M2型巨噬細胞是一種免疫抑制型巨噬細胞，具有促腫瘤活性，釋放IL-10、Arg-1等抗炎細胞因子［9-10］。TAMs大多為促腫瘤活性的M2型巨噬細胞，促進腫瘤的增長和轉移。考慮到TAMs在腫瘤進展、轉移和治療后復發中的重要作用，TAMs成為腫瘤治療的一個有吸引力的治療靶點。

越來越多的數據顯示，納米藥物通過利用腫瘤的高通透性和滯留效應（enhanced permeability and retention effect，EPR）在腫瘤部位聚集表現出很好的效果［12］；另外，納米藥物可以通過被不同的靶向配體修飾，以實現腫瘤的靶向遞送［13］。基于脂質體、合成和天然來源的聚合物以及無機顆粒，納米顆粒被設計成不同的形狀和大小［14］。與傳統的給藥方法相比，納米藥物能以最佳劑量將藥物輸送到特定組織，從而提高藥物效力，同時減少副作用［15］。目前，納米藥物在重編程TAMs增強抗腫瘤方面也引起了廣泛的關注和研究興趣［16］。

在這篇綜述中，我們將重點總結近期納米藥物介導將促腫瘤的M2型巨噬細胞重新編程為抗腫瘤的M1型巨噬細胞以恢復抗腫瘤免疫的兩種策略及典型進展，包括①納米藥物介導的TAMs靶向遞送各種活性物質進行重編程；②納米藥物介導的異常TME調節的間接重編程（圖1）。

圖1 納米藥物介導的TAMs 從M2 樣巨噬細胞向M1 型巨噬細胞重編程用于抗腫瘤免疫治療的示意圖

1 納米藥物介導的TAMs 靶向遞送各種活性物質進行重編程

納米藥物可以裝載多種治療劑以靶向腫瘤中的TAMs，從而調節表面受體、細胞因子或者調節轉錄信號以將其重編程為M1巨噬細胞。

1.1 靶向CD44受體重編程TAMs

透明質酸（hyaluronic acid，HA）是一種酸性黏多糖，也是細胞外基質的組成部分。當HA與M2型巨噬細胞表面的CD44受體結合時，可以導致M2巨噬細胞骨架的重組，從而介導向M1型促炎細胞的轉變。基于HA良好的生物相容性，許多研究工作者將其應用于納米藥物遞送系統中。例如，Zhang等［17］合成了一種名為LMWHA-MPB的納米顆粒，并用低分子量HA進行了表面修飾，納米顆粒可以逆轉M2型巨噬細胞向M1型巨噬細胞轉化。

1.2 靶向甘露糖受體重編程TAMs

TAMs在M2極化過程中的一個顯著特征是甘露糖受體的過度表達［18］，甘露糖受體在TAMs上的大量表達被廣泛用于TAMs靶向設計［19］。之前的研究表明，甘露糖修飾的脂質體在甘露糖受體介導的TAMs靶向效應下，在體外細胞內化、腫瘤球體穿透和體內腫瘤聚集方面表現出優異的表現［20］。綠原酸（chlorogenic acid，CHA）是一種有效的抗腫瘤免疫調節劑，通過促進STAT1激活和抑制STAT6激活，促進TAMs從M2表型分化為M1表型。然而，體內快速清除和低腫瘤聚集影響了CHA在臨床試驗中的免疫治療效果。Jun等［21］合成了基于甘露糖的脂質體用于將CHA靶向遞送至TAMs。制備的CHA封裝的甘露糖基化脂質體具有理想的粒徑、良好的穩定性，并通過甘露糖受體介導的TAMs靶向作用在腫瘤中優先蓄積。此外，CHA封裝的基于甘露糖脂質體通過有效地促進促腫瘤M2巨噬細胞向抗腫瘤M1巨噬細胞的極化來抑制G422膠質瘤的生長。結果表明，CHA包封的甘露糖脂質體通過誘導TAMs重編程，提高腫瘤免疫治療效果（圖2）。

圖2 CHA 封裝的Man-PEG-Lipo 用于癌癥治療示意圖

對甘露糖受體和其他受體的雙重靶向可以獲得更好的療效。mTOR信號通路對于調節細胞代謝和TAMs的重編程非常重要。基于此，Chen等［22］開發了含有mTOR抑制劑（雷帕霉素）和抗血管生成藥物（雷戈非尼）的共遞送脂質體納米遞送系統，該系統可以雙重調節腫瘤代謝和血管生成。通過PD-L1抗體和甘露糖配體的雙重修飾，脂質體可以靶向過表達PD-L1和甘露糖受體的TAMs和腫瘤細胞。該輸送平臺可有效減少糖酵解，重極化TAMs，抑制血管生成，重編程免疫細胞，從而抑制腫瘤生長（圖3）。

圖3 通過mTOR 途徑代謝調節和利用PD-L1 靶向抗血管生成共傳遞重塑腫瘤微環境的示意圖

1.3 靶向Toll樣受體重編程TAMs

TLR7/8是一種增強免疫功能的有效靶點。Resiquimod（R848）是一種咪唑并喹啉的小分子化合物，是TLR7/8激動劑，可以將M2型巨噬細胞極化為M1型巨噬細胞。Wei等［23］開發了PLGA-R848（PR848）納米顆粒，并通過靜電相互作用吸附在大腸桿菌MG1655表面，構建Ec-PR848納米顆粒。Ec-PR848與化療藥物Dox結合促進腫瘤細胞的死亡。R848可以將M2巨噬細胞極化為M1巨噬細胞，而DOX誘導免疫原性死亡（immunogenic cell death，ICD）損害腫瘤微環境的免疫抑制。這一策略表明，TAMs重編程聯合低劑量化療藥物誘導的ICD可以顯著提高腫瘤免疫治療的療效。Zhang等［24］設計了靶向M2巨噬細胞的納米顆粒（PNP@R@M-T），M2pep結合的納米載體可以用來特異性地將R848輸送到M2型巨噬細胞，驅動M2到M1的重編程，并最終激活抗腫瘤免疫（圖4）。除了TLR7/8，TLR2也是增強免疫治療的有效靶點。Wang等［25］的研究表明鐵皮石斛多糖可以通過TLR2受體促進其向M1極化，從而顯著抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長。

圖4 PNP@R@M-T 開發用于M2 樣巨噬細胞的高效和選擇性重編程，并通過M2pep 介導的內吞作用增強癌癥免疫治療的示意圖

1.4 靶向干擾素基因途徑重編程TAMs

干擾素基因的刺激劑正成為研究的關注熱點，但是環狀二核苷酸的細胞內遞送是亟待解決的問題。Cheng等［26］用脂質體納米粒子遞送cGAMP（cGAMP-NPs），相比于裸的、可溶性cGAMP，cGAMP-NPs更有效地激活干擾素基因。在TME中，cGAMP NPs可以將小鼠和人巨噬細胞從M2巨噬細胞重編程M1巨噬細胞。此外，cGAMP NPs還可以增強MHC和共刺激分子的表達，減少M2型巨噬細胞生物標志物，增加T細胞產生IFN-γ，并進一步誘導腫瘤細胞凋亡。更重要的是，cGAMP-NPs可防止繼發性腫瘤的形成，單劑量足以抑制三陰性乳腺癌。

1.5 靶向PI3K途徑重編程TAMs

PTEN/PI3K-γ/mTOR信號通路已被證實可控制TAMs的極化。此外，TAMs中的PI3K-γ是在癌癥和炎癥期間調節免疫反應和抑制之間的關鍵開關。PI3K-γ/Akt信號通路可抑制NF-κB p65激活，促進腫瘤生長中的免疫抑制［27-28］。因此，選擇性抑制PI3K-γ蛋白表達的PI3K-γ小分子抑制劑可以激活并延長NF-κB p65蛋白的表達，從而促進免疫應答，并通過TAMs重編程為促炎型M1型巨噬細胞來重塑TME。在Li等［29］的工作中，研究人員合成了多孔中空氧化鐵納米顆粒（PHNP）來負載PI3K-γ小分子抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）。PHNP和3-MA聯合激活巨噬細胞的炎性因子NF-κB p65，從而將TAM協同轉換為促炎性M1型巨噬細胞，在體內激活了腫瘤的免疫反應并抑制腫瘤的生長。

PI3K-γ和集落刺激因子-1 /集落刺激因子-1受體（colony stimulating factor -1/colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1/CSF-1R）通路參與包括M2 TAMs在內的免疫抑制細胞的浸潤和極化，從而導致抑制性腫瘤胰腺癌的免疫微環境。He等人［30］開發了靶向M2 TAMs的納米膠束，共同遞送PI3K-γ抑制劑NVP-BEZ 235和CSF-1R-siRNA，用于特異TAM的重編程和抗腫瘤免疫應答的激活。在混合膠束上修飾了M2 TAMs靶向肽M2PEP，該膠束有效地共包封了BEZ 235和CSF-1R siRNA。制備的納米膠束在體外和體內均提高了M2 TAMs靶向效率。與單途徑阻滯相比，PI3K-γ和CSF-1R的雙重阻滯通過降低M2 TAMs水平和提高M1 TAMs水平顯示出增強的TAMs重塑效果，并且還抑制了骨髓來源的抑制細胞的腫瘤浸潤。PI3K-γ和CSF-1R的雙重抑制可以重塑免疫抑制微環境并協同激活抗腫瘤免疫反應，為胰腺癌治療提供了另一種方法（圖5）。

圖5 M2PEP-DSPE-PEG 和PEI-SA 共同組成M2 TAMs 靶向納米膠束

1.6 靶向清道夫受體重編程TAMs

血紅蛋白（hemoglobin，Hb）清道夫受體CD163只在M2型巨噬細胞上表達，是M2型TAMs的重要特異性受體。已經證實，Hb可以自發結合血漿觸珠蛋白（hemoglobin，Hp），并被表達CD163的M2型巨噬細胞特異性識別并內吞，成為M2型巨噬細胞的潛在特異性結合靶點。Sun等［31］設計了一種蛋白質加冕膠束系統，用于靶向和協同TAMs重編程以增強癌癥治療。載有血紅白蛋冠的多柔比星膠束（Hb-doxorubicin-loaded micelles，Hb-DOXM）可與內源性血漿觸珠蛋白結合，實現特異性M2型靶向。在腫瘤缺氧和酸性環境下，Hb-DOXM可以響應釋放O2和多柔比星（doxorubicin，DOX），通過缺氧緩解減少TAMs的募集，并釋放DOX以殺死M2型TAMs和腫瘤細胞。為了充分重編程TAMs，將TAMs調節藥物塞來西布進一步封裝（Hb-DOXM@Cel）以重新極化M2型TAMs。蛋白冠膠束策略為增強癌癥治療提供了一種靶向和協同重編程TAMs的治療工具（圖6）。

圖6 蛋白冠束用于靶向和協同重編程TAMs 以增強癌癥治療的示意圖

1.7 靶向CD47受體重編程TAMs

CD47是一種膜結合蛋白，在大多數惡性腫瘤中過度表達。CD47表達“不要吃我”信號，通過與TAMs上的信號調節蛋白α（signal regulatory protein α，SIRP α）相互作用來抑制吞噬。阻斷CD47和SIRPα相互作用的治療策略在腫瘤治療中顯示出有效性。Lin等人設計了一種名為HPF-PFs的選擇性響應基因遞送系統［32］，該系統用HA和腫瘤微環境敏感肽TMSP進行雙重修飾，以同時遞送用于CD47敲除和IL-12產生的質粒。在黑色素瘤小鼠模型中，觀察到M1巨噬細胞的急劇升高和炎性細胞因子的分泌，顯著抑制腫瘤生長（圖7）。而Chen等［33］人提出了一種基質金屬蛋白酶2（matrix metalloprotease 2，MMP2）響應性綜合免疫化療策略，通過可拆卸的方式遞送紫杉和抗CD47免疫脂質體。在三陰性乳腺癌微環境中，“二合一”免疫脂質體促進了MMP2響應性抗CD47的釋放，從而有效地將M2巨噬細胞極化為M1表型，以增強對腫瘤細胞的吞噬作用并激活全身性T細胞免疫反應。

圖7 基于CRISPR 的原位工程腫瘤細胞重編程巨噬細胞實現有效的癌癥免疫治療的示意圖

1.8 通過調節轉錄因子重編程TAMs

巨噬細胞的重編程可以由多種轉錄因子調節。例如，STAT1和STAT5途徑可以驅動M1極化，而STAT3和STAT6有助于向M2極化。辛伐他汀，一種常用的膽固醇降低劑，可以破壞細胞膜中富含膽固醇的脂筏，從而調節多種信號通路包括STAT6通路，促進向M1型巨噬細胞極化。在此基礎上，Huang等人發現，負載辛伐他汀的納米顆粒或脂質體可以有效地將TAMs重編程為M1型，并在幾種腫瘤模型中顯示出有效的抗腫瘤效果。他們開發了一種含有辛伐他汀和紫杉醇可激活萊珠單抗地脂質體，有效地促進了TAMs向M1巨噬細胞的重編程，辛伐他汀和紫杉醇協同重塑TME和治療耐藥的A549/T非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）模型［34］。吉非替尼是臨床上治療表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的NSCLC的一線藥物，但是約50%的癌癥患者出現獲得性耐藥。考慮到TAMs與耐藥性之間的關聯，他們還開發了一種程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PDL1）修飾脂質體，并負載辛伐他汀和吉非替尼，以使TAMs向M1巨噬細胞復極，并克服NSCLC模型中EGFRT790M突變相關的耐藥性，這為克服分子靶向藥物的獲得性耐藥性提高了TAMs重編程策略［35］。

1.9 靶向遞送核酸重編程TAMs

MicroRNA是一種小的非編碼RNA，具有調節基因表達的能力，是巨噬細胞極化的關鍵調節因子。miR-9、miR-127、miR-155和miR-125b與M1極化相關，而miR-124、miR-223、miR-34a、miR-132和miR-146a通過靶向各種轉錄因子和銜接蛋白誘導M2極化。文獻指出，增加巨噬細胞中miR-125b或miR-155的表達有望促進M1極化，并調節巨噬細胞活化，用于癌癥免疫治療。MiR-155水平的增加可以顯著抑制CCAAT/增強結合蛋白（C/EBPβ）信號通路，從而促進TAMs向M1型巨噬細胞極化。miR-125b的過度表達可以促進TAMs分泌IFN-γ，IFN-γ可以通過降低IFN-4的表達并進一步影響STAT6通路來誘導TAMs向M1型巨噬細胞極化。Ma等人設計了一種負載miR-155的sPEG/HLC納米載體［36］，其有效促進了miR-155的巨噬細胞靶向遞送，并增加了TAM中miR-155的表達，約100～400倍。該納米復合物還有效地將M1巨噬細胞的標記物增加兩倍，將M2巨噬細胞的標記物減少了40%～80%，還增加了腫瘤中活化的T淋巴細胞和NK細胞，有效地抑制了腫瘤生長。Amiji等［37］設計了一種HA連接的聚（乙烯亞胺）（HA-PEI）來封裝miR-125b，以形成巨噬細胞靶向的HAPEI/miR-125b納米復合物，該復合物可以增強巨噬細胞中miR-125b的表達，以調節巨噬細胞的活化。腹腔內給藥后，HA-PEI/miR-125b納米復合物優先在NSCLC模型的TAMs中積累，并導致TAMs中M1與M2巨噬細胞比率增加6倍以上，誘導型一氧化氮合酶（iNOS）/精氨酸-1（Arg-1）比率增加300倍，從而導致TAMs成功地向M1巨噬細胞極化，用于腫瘤的免疫治療（圖8）。

圖8 透明質酸聚（乙烯亞胺）（HA-PEI）-miR-125b 腹腔注射示意圖

siRNA是一種強有力的分子工具，可以在基因治療領域中敲除特定的基因表達。它通過在RNA干擾途徑內轉錄后降解mRNA，干擾具有互補核苷酸序列的特定基因的表達。Qian等［38］利用核酸逐步自組裝制備了一種高效的siRNA和胞嘧啶核苷寡核苷酸（CpG ODNs）遞送系統（CpG siRNA tRNA）。CpG siRNA tRNA有效地將TAMs重編程為M1巨噬細胞，增加促炎細胞因子分泌和NF-κB信號通路激活，從而觸發顯著的抗腫瘤免疫反應（圖9）。

圖9 CpG-siRNA tFNA 用于腫瘤免疫治療的示意圖

2 納米藥物介導的異常TME 調節的間接重編程

腫瘤細胞消耗大量的葡萄糖和氧氣用于支持其快速生長，導致了腫瘤中的弱酸性和缺氧微環境。乳酸是腫瘤葡萄糖代謝的主要產物，是促使巨噬細胞重編程為M2表型的重要因素。同時，腫瘤區域的乏氧狀態有助于巨噬細胞的募集和極化，乏氧腫瘤區域中浸潤的巨噬細胞將迅速極化為M2型巨噬細胞，以抑制免疫反應，促進腫瘤進展和轉移［39］。因此，納米藥物調節TME的酸性、增加ROS水平和緩解乏氧狀態是另一種將M2樣巨噬細胞重編程為M1型巨噬細胞的可行的策略。

2.1 納米藥物調節酸性TME

乳酸是腫瘤中葡萄糖的代謝產物，是酸性TME的主要貢獻者［40］。抑制葡萄糖代謝和乳酸生成將有利于TAMs向M1型重編程，以增強免疫治療。紫草素通過多種機制表現出潛在的抗癌活性，包括誘導ICD效應和抑制葡萄糖代謝。Huang及其同事［41］設計了一種甘露糖化乳鐵蛋白納米顆粒（Man-LF NPs），該納米顆粒負載紫草素和JQ1（PD-L1的抑制劑），通過與甘露糖受體和TAMs表面的低密度脂蛋白受體相關蛋白1的特異性相互作用，靶向癌細胞和TAMs。Man-LF NPs可以有效地誘導腫瘤細胞發生ICD效應，減少乳酸產生，并導致腫瘤中M1/M2比率增加1.5倍。Man-LF NPs通過促進DC成熟、增加CD8+T細胞浸潤和減少PD-L1表達激活抗腫瘤免疫反應，對CT26結腸腫瘤模型的腫瘤生長表現出協同治療的作用。

2.2 納米藥物誘導ROS

ROS（Reactive Oxygen Species）是含氧的化學反應性化學物質，包括超氧陰離子（O2-）、羥基自由基（OH.）和過氧化氫（H2O2）。ROS在控制信號轉導途徑中起著至關重要的作用，并在巨噬細胞極化和活化中起著重要的調節作用，但是ROS對巨噬細胞極化的確切作用尚不清楚［42-43］。ROS的產生可介導促炎細胞因子的產生并激活NF-κB通路，隨后促進p65 NF-κB磷酸化以誘導M1重編程。在此基礎上，增加TME中ROS的產生可能是促進TAMs向M1巨噬細胞重編程以增強抗腫瘤免疫的一種有前途的方法。FDA批準的鐵補充劑納米顆粒，平均粒徑約為30 nm的氧化鐵對早期乳腺癌的生長和肺轉移擴散有治療作用。氧化鐵納米顆粒可以通過Fenton反應催化ROS的形成，H2O2增加11倍，OH.增加16倍，從而誘導TAMs向抗腫瘤M1型巨噬細胞極化［44］。

負載光敏劑的納米顆粒在激光照射下可產生1O2，在巨噬細胞重編程和癌癥免疫治療方面具有巨大潛力。Chen及其同事［45］設計了一種甘露糖修飾的聚乙二醇化聚乳糖（MANPEG-PLGA）納米顆粒，其負載吲哚菁綠、碳酸氫胺和二氧化鈦，用于TAMs的靶向遞送（圖10）。這種納米顆粒系統在激光照射后介導ROS生成，成功地將TAMs重新編程為抗腫瘤M1表型，其效率優于常用的脂多糖刺激模型，iNOS+ iL-12+巨噬細胞（M1）的百分比明顯從20%增加到40%以上，而CD206+ IL-10+巨噬細胞（M2）的百分比明顯從60%減少到20%左右，這表明M2樣TAMs的有效重編程。重新編程的巨噬細胞有效地協調了TME中的CTL募集，并促進記憶T細胞對腫瘤的殺傷反應，從而消除腫瘤進展、轉移和復發，實現有效的癌癥免疫治療。

圖10 基于納米顆粒光產生的ROS 的TAM 定向癌癥免疫治療示意圖

同時，Cai和同事［46］開發了一種半乳糖功能化鋅原卟啉IX（ZnPP）接枝多肽膠束，負載聚（I：C）以靶向TAMs，并誘導ROS生成，以協同TAMs向M1巨噬細胞復極化，從而提高TME中活化的NK細胞和T淋巴細胞，用于黑色素瘤的有效免疫治療。

2.3 納米藥物緩解腫瘤缺氧

腫瘤中的缺氧環境是促進浸潤巨噬細胞向M2樣TAMs極化的關鍵因素，其特點是組織氧水平低，H2O2水平高［47］。緩解TME中的缺氧將有可能將TAMs逆轉為M1型巨噬細胞，用于癌癥免疫治療。Liu及其同事［48］使用雙乳化法開發了核殼PLGA納米顆粒，該納米顆粒在核內裝載水溶性過氧化氫酶，在殼內裝載疏水性R837佐劑。負載過氧化氫酶的PLGA納米顆粒可以快速分解H2O2以生成O2，以緩解CT26腫瘤組織中的缺氧區域，從而降低TME中的IL-10并增加IL-12，以促進TAM向M1表型極化。負載過氧化氫酶的PLGA納米顆粒顯著地將TME中的M2樣TAMs從32.8%降低到14.8%。放療后，過氧化氫酶和R837負載的PLGA納米顆粒將誘導廣泛的ICD，并引發強烈的抗腫瘤免疫反應，以協同CTL相關蛋白4阻斷，從而抑制腫瘤轉移并通過長期免疫效應防止腫瘤復發。

Kong及其同事［49］設計了基于殼聚糖/葡聚糖的原位注射納米復合水凝膠通過缺氧緩解和TAMs重編程結合用于腫瘤治療。透明質酸修飾的載有綠原酸的傳遞體通過CD44介導的內化作用將M2型逆轉為M1型，藥物和過氧化氫酶被包裹在基于Schiff的交聯可注射水凝膠（由羧甲基殼聚糖和氧化葡聚糖制成）中，過氧化氫酶能夠將TME中的過氧化氫轉化為溶解氧并緩解腫瘤缺氧，多功能納米復合可注射水凝膠通過緩解缺氧和TAMs極性調節的協同作用有效抑制腫瘤生長（圖11）。

圖11 原位注射納米復合物水凝膠［CD@CAT/H-T（CHA）］調節TAMs 極性及減輕TME 缺氧的原理圖

3 總結與展望

綜上，本文系統總結了納米藥物重編程腫瘤相關巨噬細胞增強抗腫瘤的主要策略和重要進展。納米藥物可通過TAMs靶向遞送各種活性物質進行重編程和納米藥物介導的異常TME調節的間接重編程兩種方式有效地實現對巨噬細胞功能的調控，更好地提高抗腫瘤療效。

到目前為止，已經開發了許多基于TAMs的納米藥物遞送系統，它們的材料、制備方法和治療機制各不相同。盡管我們試圖根據TAMs相關的納米藥物的作用對其進行分類，但是大多數納米治療系統具有多種功能，很難清楚地區分其機制。

總之，TAMs在腫瘤的發生、發展和轉移中起著重要作用。到目前為止，各種類型的基于TAMs的抗癌納米藥物都有各自的優點和缺點。因此，在未來，應該更加重視結合不同方法的優點來開發新的納米遞送系統，以獲得更好的抗腫瘤效果。此外基于TAMs的納米藥物將通過增強穩定性、改善藥代動力學特性、提高選擇性、促進細胞內遞送和減輕全身毒性，成為一種有前途的腫瘤治療方法。