全孕期增補葉酸與妊娠期糖尿病的關聯性研究

從靜，浦丹華，譚容容，葛曉云，朱維培，沈彩娥，葛建芬，駱秀翠，劉娟，吳潔

作者單位：1南京醫科大學第一附屬醫院，江蘇省婦幼保健院婦女保健科，生殖醫學國家重點實驗室，江蘇 南京 210000；2南通市婦幼保健院婦產科，江蘇 南通 226000；3蘇州大學第二附屬醫院婦產科，江蘇 蘇州 215000；4蘇州市立醫院，蘇州市母子醫療保健中心婦女保健科，江蘇 蘇州 215000；5鹽城市婦幼保健院婦女保健科，江蘇 鹽城 224000；6連云港市婦幼保健院婦產科，江蘇 連云港 222000；7揚州市婦幼保健院婦女保健科，江蘇 揚州225000

妊娠期糖尿病（GDM）是指孕期碳水化合物不耐受的一種情況，不用藥物就能得到充分控制［1］。發病率各國報道不一，GDM 的發病率在美國約為10%，中國大陸GDM 的發病率為14.8%［2］。一項包含136 705 名女性的系統評價和薈萃分析研究顯示，實施IADPSG 標準后使GDM 的患病率增加［3］。近年來，GDM發病率呈現明顯增高趨勢。

葉酸是一種水溶性B 族維生素，作為一碳代謝（甲基化）中一種重要的輔酶，參與許多生物代謝，包括脫氧核糖核酸、核糖核酸和某些氨基酸的合成［4-5］。孕婦在妊娠期對葉酸的需求量比正常人高5～10 倍，天然葉酸無法滿足孕期前后所需。我國自2009年6月啟動了“增補葉酸預防神經管缺陷”重大公共衛生項目，效果顯著。2019 年的一項出生隊列研究顯示，孕前補充葉酸≥3 個月與GDM 風險增加和小于胎齡兒分娩風險降低相關，孕期補充葉酸≥3個月的組中，GDM 與剖宮產和巨大兒的風險增加相關［6］。而一項前瞻性隊列研究顯示，孕前習慣性較高的葉酸攝入量與較低的GDM 風險顯著相關［7］。目前關于這方面的數據尚存在爭議，因此，本研究將同時從葉酸增補劑量與增補時間的角度，探討孕期葉酸增補與GDM發生風險的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017 年1 月至2018 年12 月期間在江蘇省分娩的胎齡≥28 周的產婦作為研究對象。選取江蘇的六家醫院，分別為蘇州大學第二附屬醫院和蘇州市母子醫療保健中心、南通市婦幼保健院和揚州市婦幼保健院、鹽城市婦幼保健院和連云港市婦幼保健院。納入標準：2017 年1 月至2018年12 月期間分娩時胎齡≥28 周的產婦，經書面知情同意參加該項目后，由經過專業培訓的醫生∕助產士填寫結構式調查表。排除標準：分娩時胎齡＜28 周，父母患有先天缺陷疾病、近親結婚、患有嚴重精神疾病，既往有糖尿病史，無法完成調查的孕產婦，拒絕參與調查的孕產婦。

1.2 研究設計和樣本數據該調查問卷包括產婦的一般情況、葉酸增補劑量、葉酸增補開始和終止的時間、生育史、生活方式、環境因素及GDM 等38 個問題。本次共有11 383 例產婦參與了調查，其中排除了721 例孕期增補葉酸不規律、增補時間或劑量含糊，一般資料數據缺失較多等，最終納入10 662例產婦。在調查開始前，所有參與者均獲得書面知情同意，資料搜集工作通過面對面的實地調查訪問參與者，并由接受統一專業培訓的醫生或助產士填寫問卷。這項研究已通過南京醫科大學第一附屬醫院的倫理委員會批準（2016-SR-231）。根據是否服用葉酸分為未服葉酸組和服用葉酸組。根據服用葉酸的劑量和時間分為6 組：早孕期單純0.4 mg∕d 葉酸（0.4 mg葉酸）組、早孕期含葉酸0.4 mg∕d的復合維生素（MV+0.4 mg葉酸）組、早孕期含葉酸0.8 mg∕d的復合維生素（MV+0.8 mg葉酸）組、全孕期單純0.4 mg∕d葉酸（0.4 mg葉酸）組、全孕期含葉酸0.4 mg∕d的復合維生素（MV+0.4 mg葉酸）組、全孕期含葉酸0.8 mg∕d的復合維生素（MV+0.8 mg葉酸）組。見圖1。

圖1 胎齡≥28周的產婦研究對象納入與分組的流程圖

1.3 統計學方法運用SPSS 23.0 統計學軟件分析數據。計量資料用表示，采用t檢驗；計數資料用例（%）表示，χ2檢驗和方差分析分別用于比較分類數據和連續數據。本研究使用logistic 回歸模型分析GDM 孕婦的社會人口特征、葉酸增補情況、生育史和生活方式等因素中的危險因素。采用logistic 回歸及χ2檢驗等方法對不同葉酸增補模式與GDM 的相關性進行統計分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況基于葉酸補充狀況描述了社會-人口統計學，包括年齡、孕前體質量指數（BMI）、民族、孕產婦教育程度、初產婦比、胎兒性別、孕期并發癥、吸煙史及飲酒史等，見表1。

表1 胎齡≥28周的產婦各組一般情況

2.2 妊娠期糖尿病的單因素分析本研究采用單因素方差分析發現，GDM 組與非GDM 組之間差異有統計學意義的自變量包括：年齡、孕前BMI、孕期增重、分娩史、吸煙、飲酒等（表2）。BMI 根據《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》標準；孕期增重指標根據美國國家醫學研究院（IOM）2009年推薦的單胎婦女標準。

表2 胎齡≥28周的產婦發生妊娠期糖尿病的單因素分析∕例（%）

2.3 葉酸增補各組中GDM的發生率不同葉酸增補模式中GDM 的發生率及95%CI見表3，其中，GDM在未服葉酸組的發病率為9.7%，服用葉酸組為10.5%。見表3。

表3 胎齡≥28周的產婦各組妊娠期糖尿病的發生情況比較

2.4 全孕期增補葉酸與GDM的相關性將不同葉酸增補劑量與增補時間組納入回歸分析模型，與未服葉酸組相比，未校正協變量時，增補葉酸后GDM的發生風險差異無統計學意義，而全孕期葉酸組［RR=1.40，95%CI：（1.10，1.78），P=0.007］GDM 的發生風險顯著升高；當調整產婦年齡、孕前BMI、分娩史、孕期增重、吸煙、飲酒等混雜因素后，全孕期葉酸組GDM 的發生風險仍顯著升高，尤其在全孕期0.4 mg 葉酸組及全孕期MV+0.8 mg 葉酸組婦女中GDM的發生風險顯著增加。見表4。

表4 胎齡≥28周的產婦葉酸增補與妊娠期糖尿病的回歸分析

根據婦女年齡、BMI及分娩史分組，進一步分析全孕期增補葉酸與GDM 的相關性，結果顯示，無論是否調整混雜因素，年齡小于35 歲、18.5 kg∕m2≤BMI＜24 kg∕m2的婦女及經產婦，全孕期增補葉酸后GDM的發生風險均顯著高于未服葉酸組。見表5～7。

表5 35歲以下女性全孕期增補葉酸與妊娠期糖尿病的回歸分析

3 討論

葉酸增補的品種越來越多，市場上最常見的3種類型為含0.4 mg 的單純葉酸片、含0.4 mg 葉酸的復合維生素及含0.8 mg葉酸的復合維生素。由于妊娠的不確定性以及孕婦個體差異，女性在圍孕期增補葉酸的形式存在多樣性。

本研究通過對江蘇地區圍孕期增補葉酸與GDM 相關性的橫斷面研究發現，產婦年齡、孕前BMI、孕期增重、多產、吸煙史及飲酒史等因素均與GDM 有一定的相關性。Li等［8］及Kara?am、?el?k［9］研究顯示與本研究一致，其結果顯示，GDM危險因素包括，遺傳因素、環境因素、孕前和孕期的飲食和生活方式、糖尿病家族史等，除此之外，還包括高齡產婦、巨大兒、非白人種族∕民族、超重或肥胖以及吸煙等。

2019 年一項薈萃分析報道的中國大陸發病率14.8%［2］。本研究中，GDM 的發生率為9.7%（未服葉酸組）和10.5%（服用葉酸組），差異無統計學意義，低于上述報道。從本研究的一般資料可以看出，孕婦年齡（30.13±4.09）歲，孕前BMI（21.48±3.04）kg∕m2，孕期增重（13.88±5.35）kg。因此，本研究中GDM發生率較低的原因可能是江蘇地區女性孕前BMI大多在正常范圍，且營養相對均衡，孕期體質量增重合理等。

表6 BMI（體質量指數）正常組女性全孕期增補葉酸與妊娠期糖尿病的回歸分析

與未增補葉酸的女性相比，整個孕期每日增補葉酸（包括0.4 mg 純葉酸及含0.8 mg 葉酸的復合維生素）可能增加GDM 的發生風險，而僅早孕期增補葉酸不增加GDM 的發生風險，提示孕期增補葉酸時間較長可能與GDM 的發生風險增加相關。由于GDM 的風險可能受一些相關危險因素干擾，故本研究校正了產婦的年齡、孕前BMI、孕期增重、吸煙、飲酒等因素，結果仍提示GDM 風險增加。此外，中國武漢的一項隊列研究結果與本研究一致，Li 等［10］發現，僅在長期（從孕前到孕中期）高劑量（≥800 μg∕d）服用葉酸的孕婦中發現GDM 的風險增加。在短期（不滿足從孕前到孕中期）和∕或低劑量（400～800 μg∕d）服用葉酸的孕婦中，未觀察到葉酸服用與GDM 之間的顯著性關聯。Huang 等［11］的研究，孕期葉酸服用的時長與GDM 發生風險的關系可能呈“U”字型，即未服用葉酸的婦女和服用葉酸（0.4 mg∕d）＞90 d 的婦女的GDM 發生率高于服用葉酸≤60 d的婦女。此外，來自安徽的一項隊列研究顯示，與孕前BMI＜25 kg∕m2且未服用葉酸補充劑的婦女相比，孕前BMI≥25 kg∕m2且早孕期每天服用葉酸補充劑的婦女患妊娠期糖尿病的風險要高得多［12］。但也有研究顯示，與攝入量不足（＜0.4 mg∕d）相比，攝入量充足（≥0.4 mg∕d）的GDM發生風險降低［7］。

表7 經產婦全孕期增補葉酸與妊娠期糖尿病的回歸分析

我們進一步以35歲為截斷值進行分析發現，年齡小于35 歲的女性整個孕期每日增補葉酸發生GDM 的風險增加。長時間增補葉酸可能使體內葉酸處于較高的水平，導致體內未代謝的葉酸增加，循環中過量的葉酸干擾了同型半胱氨酸（Hcy）的代謝，進而出現胰島素抵抗，參與GDM 的發生［13］。相反，高齡女性機體組織細胞產生自由基逐漸累積，需要更多葉酸參與代謝，因此長時間補充葉酸致循環中的葉酸堆積不明顯，但其確切機制還有待進一步深入研究。

已知產次、分娩史是GDM 的一個危險因素，經產婦全孕期增補葉酸發生妊娠期糖尿病的風險更高，這與既往一些研究內容類似。研究顯示，近一半的女性在第一胎妊娠時患有GDM，那么在后續妊娠時會繼續發展成GDM［14］。一項薈萃分析顯示，初產婦的妊娠期糖尿病的復發率明顯低于經產婦（分別為40%、73%，P＜0.0001）。長期增補葉酸可能加速了這一機制的進展。

葉酸與糖代謝異常的分子機制已有了一些探索，動物實驗證實了孕期高葉酸攝入與糖耐量受損和胰島素抵抗發生相關［15-16］。有研究發現，通過檢測孕婦血漿葉酸、維生素B12和Hcy 水平，孕期高葉酸水平與胰島素抵抗發生有關聯。一項前瞻性隊列研究顯示妊娠早期孕婦紅細胞葉酸和維生素B12水平升高與GDM 風險顯著相關，而葉酸∕維生素B12平衡與GDM 風險無顯著相關［17］。肥胖人群紅細胞葉酸含量與胰島素抵抗呈正相關［18］。另有研究報道，葉酸通過NK細胞功能障礙在人類1型糖尿病的進展中發揮作用［19］。關于圍孕期葉酸增補引起GDM 發生風險增加的原因比較復雜，其確切的機制還需要進一步深入地研究。

綜上所述，本研究通過細化孕期葉酸增補模式，探討了葉酸增補對GDM 發生風險的影響。葉酸增補時間較長（全孕期）可能與GDM 發生風險增加有關，尤其是較為年輕的（年齡＜35 歲）、孕前BMI 正常范圍內及有分娩史的女性。因此，在臨床實踐中，葉酸增補應根據妊娠女性的個體差異給予個性化指導，避免長期過量攝入。