鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑治療晚期心力衰竭1例

劉凡凡，張越強，楊文靜，王曉艷，陳還珍

作者單位：1山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 太原 030000；2山西醫科大學第一醫院心血管內科，山西 太原030000

心力衰竭是多種原因導致心臟泵功能下降的臨床綜合征，發病率及病死率都非常高，其5年生存率與某些腫瘤相近。我國2003 年流行病學調查示35～74 歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，2010 年中國心血管病報告表明全國心血管病2.3 億人，其中心力衰竭病人達420 萬人［1-2］，最新推算我國心力衰竭現患人數約890 萬［3］。隨著人口老齡化加重，我國心力衰竭病情將更加嚴峻［4］。我國心力衰竭指南［5］指出，晚期心力衰竭是指器質性心臟病不斷進展，雖經積極的內科治療心力衰竭癥狀仍持續存在。據統計，晚期心力衰竭1 年死亡率約為25%～75%［6］，其治療至今仍然是一大難題。現報告1例晚期心力衰竭病人，多種利尿劑應用效果差，病人在拒絕腎臟替代治療后給予口服卡格列凈改善病人短期心力衰竭癥狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料本病例來自山西醫科大學第一醫院，男，67 歲，間斷胸憋、氣短2 年余，加重伴雙下肢水腫5 d 于2019 年10 月23 日入院。現病史：病人2年前無明顯誘因出現雙下肢水腫，夜間不能平臥，當地醫院考慮“心力衰竭、腎衰竭”，給予對癥支持治療，癥狀好轉后出院；1 年前胸憋、氣短癥狀加重，伴雙下肢可凹性水腫，就診于我院急診，給予對癥支持治療，癥狀較前好轉出院，院外規律服用心力衰竭規范治療藥物，控制入量，監測體質量，氣短癥狀仍間斷出現；半月前再次出現雙下肢可凹性水腫，自行增減利尿藥物，效果欠佳；5 d 前胸憋、氣短加重，夜間端坐呼吸，雙下肢水腫加重，為求進一步診治住院治療。病人及其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

既往史：病人既往吸煙50 年余，戒煙18 月余。診斷原發性高血壓史10 年余，最高達180∕100 mmHg，血壓控制尚可；診斷2 型糖尿病史16 年；診斷糖尿病腎病，糖尿病腎病Ⅲ期2 年余。其院外用藥見表1。

表1 晚期心力衰竭1例院外用藥清單

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏37 次∕分，呼吸18次∕分，身高172 cm，體質量74 kg，血壓158∕72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意識清楚，精神差，半臥位，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量濕性啰音，心音正常，心率73 次∕分，律齊，肺動脈瓣第二心音亢進，未聞及心包摩擦音，腹部膨隆，全腹無壓痛、反跳痛，肝肋下4 cm，脾肋下未觸及，未觸及腹部包塊，移動性濁音（-），雙下肢重度可凹性水腫。

入院首次相關化驗：N 末端-B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）6 564.13 ng∕L（參考值0～125 ng∕L）；肌酸激酶同工酶1.24 μg∕L（參考值0～3.7 μg∕L）；總膽固醇2.11 mmol∕L（參考值3.25～5.18 mmol∕L），三酰甘油0.50 mmol∕L（參考值0.2～1.7 mmol∕L），高密度脂蛋白膽固醇0.58 mmol∕L（參考值≥1.04 mmol∕L），低密度脂蛋白膽固1.48 mmol∕L（參考值0～3.12 mmol∕L）；同型半胱氨酸26.10 μmol∕L（參考值6～15 μmol∕L）；空腹血糖6.74 mmol∕L（參考值3.9～6.0 mmol∕L），糖化血紅蛋白4.73%（參考值4.8%～5.9%）；尿素22.18 mmol∕L（參考值2.8～7.6 mmol∕L），肌酐233.0 μmol∕L（參考值64～104 μmol∕L），尿酸291 μmol∕L（參考值210～440 μmol∕L），腎小球濾過率（eGFR）=24.51 mL·min-1·（1.73 m2）-1（MDRD 公式），α1 微球蛋白90 mg∕L（參考值10～31 mg∕L），β2微球蛋白16.32 mg∕L（參考值0.6～2.4 mg∕L），鉀離子4.78 mmol∕L（參考值3.5～5.5 mmol∕L），鈉離子144 mmol∕L（參考值137～147 mmol∕L），氯離子106.0 mmol∕L（參考值99～110 mmol∕L）；紅細胞3.36×1012∕L（參考值4.3～5.8×1012∕L），血紅蛋白100.0 g∕L（參考值130～175 g∕L），紅細胞比容31.70%（參考值40%～50%）。

入院超聲心動圖檢查示左房前后徑53 mm，右房大小57 mm×43 mm，左室舒末內徑58 mm，右室前后徑25 mm，肺動脈壓71～76 mmHg，左室射血分數51%，提示心臟擴大，肺動脈重度高壓。2019 年11月19 日靜息心肌血流灌注顯像估測左室射血分數（LVEF）為38%。入院診斷：①全心力衰竭竭D 期原因待查：缺血性心肌病？高血壓心臟病？糖尿病性心臟病？紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅳ級；②高血壓3級，很高危心臟擴大；③2型糖尿病；④慢性腎功能不全。

1.2 治療予降壓、降糖、擴張血管、保護腎功能、抗血小板聚集、調脂穩斑、降低心室率、平喘等心力衰竭規范化治療，針對病人全身容量負荷重，給予利尿治療，具體利尿方案及日出入量見圖1 和圖2，同時監測病人NT-proBNP（見圖3）和eGFR。

圖1 晚期心力衰竭1例住院期間日出入量

圖2 晚期心力衰竭1例住院期間利尿藥物及劑量

根據圖1、2 可知，病人日凈出量并未與利尿劑單日用量呈明顯的正相關關系，長期大量袢利尿劑使用使得病人腎功能下降，對利尿劑敏感性下降，產生利尿劑抵抗。2019年11月6日給予病人口服卡格列凈50 mg∕d，同時監測病人血糖水平，根據血糖水平調整胰島素等降糖藥物用量。加用卡格列凈后，病人每日尿量較未用卡格列凈前呈現增加趨勢，由于用藥前后并沒有每日監測NT-proBNP和eGFR，圖3 中顯示，卡格列凈與以上兩者的相關關系不甚明顯，似與NT-proBNP 降低和腎小球濾過率升高相關。

圖3 晚期心力衰竭1例住院期間N末端-B型鈉尿肽前體變化趨勢

2 結果

病人于2019 年11 月25 日（口服卡格列凈50 mg∕d，20 d）監測體質量較入院時下降2 kg，喘憋癥狀、雙下肢可凹性水腫均較前明顯緩解，肝下界未觸及；可自由活動。遂于該日出院。出院診斷：①心臟擴大NYHA心功能Ⅳ級；②冠狀動脈性心臟病，不穩定型心絞痛；③高血壓3 級，很高危；④2 型糖尿病，糖尿病腎病Ⅳ期。囑出院后繼服卡格列凈50 mg∕d。門診隨訪。隨訪時間及相關指標見表2。

表2 晚期心力衰竭1例出院后隨訪及隨訪內容

3 討論

依據病人癥狀、體征及實驗室檢查，該病例病人心力衰竭晚期診斷明確，同時合并有冠心病、高血壓、糖尿病、腎病多種疾病。在該病人診治過程中，病人容量負荷大，多種利尿劑聯合治療效果差，鑒于病人堅決拒絕腎臟替代治療，給予病人口服卡格列凈，病人尿量顯示短期內增加，癥狀在短期內有所緩解。由此病例引發SGLT2 抑制劑對晚期心力衰竭治療的思考。

晚期心力衰竭的管理策略包括藥物治療、腎臟替代、機械循環支持、心臟移植、癥狀控制和臨終關懷［7-10］。2021 年ESC 指出，在長期機械循環支持植入或心臟移植可行之前，晚期心力衰竭病人可能需要藥物治療和短期機械循環支持植入［9］。胡盛壽［11］指出，約有30%晚期心力衰竭病人是雙心室衰竭，而人工心臟為這類病人治療帶來新的曙光。目前限于經濟狀況與技術支持等原因，藥物治療在晚期心力衰竭中至關重要。自CVOT 研究結果公布，心力衰竭治療從原來的金三角升級為現在的新四聯，SGLT2 抑制劑成為心力衰竭治療的基石，發揮越來越大的作用，各國也將SGLT2 抑制劑加入心力衰竭治療指南中［9，12-13］。

腎功能不全和袢利尿劑抵抗通常是晚期心力衰竭病人的臨床特征。那么對于拒絕腎臟替代治療的晚期心力衰竭病人，如何有效利尿來改善癥狀？關于SGLT2 抑制劑的研究似為這類病人帶來新希望。

EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI58、SCORED、VERTIS CV 研究結果顯示，SGLT2 抑制劑對心血管獲益；DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved、SOLOISTWHF 研究結果顯示，SGLT2 抑制劑可以改善心力衰竭病人的心血管結局［14-16］。SGLT2 抑制劑具有降糖、降壓、利尿、減重、改善心肌代謝等多重作用［17-18］，但是其減少心力衰竭心血管風險的具體機制尚不明確。有研究顯示［19］，卡格列凈通過SGLT1∕AMPK∕Rac1 信號通路直接抑制了心肌還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH）氧化酶的活性，從而在心肌中產生抗炎和抗凋亡作用起到心臟保護作用。本病例中，卡格列凈表現出對晚期心力衰竭病人良好的短期利尿作用。筆者此前研究顯示，SGLT2 抑制劑的利尿作用機制可能為：減少水的重吸收來間接降低鈉離子重吸收的滲透性利尿、降低皮膚組織鈉濃度而改善水鈉潴留、抑制心力衰竭病人腎小管近段的鈉氫交換、降低交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性、下調水通道蛋白2 影響水的重吸收、通過抑制瘦素對鈉離子的吸收發揮作用［20］。但是對于SGLT2 抑制劑對晚期心力衰竭病人心肌重構、NT-ProBNP 下降等方面的作用機制有待進一步研究。

卡格列凈藥物說明書指出eGFR 低于45 mL·min-1·（1.73 m2）-1時慎用該藥物［21］。對于卡格列凈應用于降低心血管風險，治療開始前評估腎功能，若eGFR≥60 mL·min-1·（1.73 m2）-1，建議初始劑量口服100 mg，每日1 次；對于eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的病人，需咨詢腎臟科調整劑量，但是若已經啟動治療則可以繼續口服100 mg，每天1次，以降低終末期腎病、血清肌酐倍增、心血管死亡和心力衰竭住院的風險［22］。EMPA-REG OUTCOME 和CANVAS Program 試驗結果暗示，SGLT2抑制劑可以降低慢性腎臟病（CKD）中腎臟疾病進展的風險。DAPACKD 試驗納入了eGFR 在25～75 mL·min-1·（1.73 m2）-1的腎病病人，結果表明，達格列凈使得2～4 期CKD 惡化比率較安慰劑平均減少39%［23］。腎小球內高壓被認為是各種病因導致CKD 共有的最終途徑，蛋白尿和∕或eGFR 較低的人群中，SGLT2抑制劑可能通過抑制腎小球內壓起到保護腎臟的作用［24］。正在進行中的EMPA-KIDNEY 試驗納入20 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR＜45 mL·min-1·（1.73 m2）-1或45 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR＜90 mL·min-1·（1.73 m2）-1且尿白蛋白與肌酐比值≥200 mg∕g 的CKD 病人，欲證明無論eGFR 是否降低，SGLT2 抑制劑均可以降低廣泛的慢性腎病病人的心腎風險［24-25］，其結果值得期待。真實世界中，一項關于心力衰竭合并2型糖尿病病人應用卡格列凈的研究中CKD≥3期占25.6%，結果顯示，使用卡格列凈的病人在用藥后6個月和12 個月時顯著降低利尿劑使用，且在心血管-腎臟風險方面受益［26］。2021 ESC 心力衰竭指南指出，開始SGLT2 抑制劑治療后eGFR 的小幅下降是可以預期的，eGFR 的初始下降被認為是腎小球內壓降低的指標，與安慰劑組相比，在長期治療中，eGFR 的下降明顯緩慢并且是可逆的，不應過早停藥［9，24，27-28］。該病人eGFR=24.51 mL·min-1·（1.73 m2）-1，使用卡格列凈后短期內未見明顯腎功能損害癥狀，可能與病人高容量負荷狀態相關，關于其對晚期心力衰竭的遠期治療效果有待更多的臨床數據及研究。