阿莫西林致Stevens-Johnson綜合征13例分析

張春波，徐曼，段季虹，張勇，薛小榮

作者單位：1西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）藥劑科，陜西 西安 710004；2咸陽彩虹醫(yī)院藥劑科，陜西 咸陽712021

Stevens-Johnson 綜合征（SJS）臨床上是一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變。多發(fā)生在口服某些藥物或某些感染后，臨床表現(xiàn)為多形性紅斑、皮膚輕度水皰性病變，進一步發(fā)展可形成毒性表皮壞死溶解，嚴重可危及生命。該病病因復雜、起病急，合并嚴重感染時可進展為膿毒癥休克，多器官衰竭，死亡率高［1］。臨床有多種藥物與SJS 的發(fā)生有關，常見有高度誘發(fā)SJS 風險的藥物有：青霉素類藥物、喹諾酮類、頭孢菌素類抗菌藥物及抗驚厥藥、非甾體抗炎藥等［2］。本研究擬通過報道1 例不合理用藥致重癥SJS，經(jīng)靜注人免疫球蛋白治療后好轉(zhuǎn)，將其診治經(jīng)過結合文獻回顧分析如下，以提高臨床醫(yī)生對阿莫西林的認知，關注用藥安全。

1 臨床資料

1.1 收治病例女，7 歲10 個月，既往無食物、藥物過敏史。于2021年5月12日入當?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院，病兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫最高38.5 ℃，熱時伴寒戰(zhàn)，無抽搐，可自行降至正常，易反復。社區(qū)醫(yī)院診斷為“上呼吸道感染”，給予口服“抗感顆粒5 g，每日3 次、阿莫西林顆粒0.25 g，每日3 次”等治療2 d，無效。使用前青霉素皮試結果陰性，2 d后顏面部出現(xiàn)散在紅色斑丘疹，漸至全身，雙耳可見皰疹，無癢感，社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)給予加服“鹽酸西替利嗪片1 片，每日1次，爐甘石洗劑，外用，每日3次”。

治療2 d，病兒仍反復發(fā)熱，皮疹較前加重。于2021年5月16日主訴以“發(fā)熱4 d，全身皮疹2 d。”入住西安市人民醫(yī)院，體格檢查示：體溫37.8 ℃，心率114 次∕分，呼吸28 次∕分，體質(zhì)量21 kg。神志清，精神反應欠佳。全身皮膚可見紅色皮疹，稍高出平面，不伴癢感。淺表淋巴結無腫大。口唇無發(fā)紺，口唇紅腫皸裂，伴皰疹，舌面及頰黏膜可見大小約1.5×1.5 cm 潰瘍面，觸之易出血，咽部充血，扁桃體Ⅰ度腫大，可見白色分泌物覆蓋。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)8.84×109∕L，中性粒細胞百分比0.860，淋巴細胞百分比0.074，紅細胞計數(shù)5.09×1012∕L，血紅蛋白139 g∕L，血小板計數(shù)117×109∕L，C 反應蛋白27.60 mg∕L。入院后診斷：全身皮疹待查，（1）4S 綜合征？（2）鏈球菌感染？（3）病毒性皮疹？否認藥物及食物過敏史。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

治療經(jīng)過：入院當天，青霉素皮試結果陰性，給予0.9%氯化鈉注射液（50 mL）+注射用阿莫西林克拉維酸鉀0.6 g，靜脈滴注，次∕8 h；5%葡萄糖注射液（150 mL）+維生素C注射液0.3 g，靜脈滴注，1次∕天；莫匹羅星軟膏，外用，每日3次；康復新液+注射用水10 mL外用，每日3次；碳酸氫鈉，漱口，每日3次。

入院第2 日，測體溫最高38 ℃，無寒戰(zhàn)及抽搐，皮疹較前增多，口周及雙耳部可見燙傷樣皮膚剝脫，觸痛明顯，口唇無發(fā)紺，口唇紅腫皸裂，口腔黏膜可見散在皰疹，舌面及頰黏膜可見大小約1.5 cm×1.5 cm潰瘍面，余正常，治療同前。

入院第4 日，轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護室，體溫最高37.9 ℃，全身皮膚可見紅色皮疹，突出皮膚表面，可見燙傷樣大皰及表皮剝脫，部分水皰已破潰，輕微觸痛，無癢感。口唇無發(fā)紺；扁桃體Ⅰ度腫大，可見少許白色分泌物覆蓋。水泡穿刺液常規(guī)：顏色淡黃色，透明度微渾，李凡他實驗+，凝固性±，細胞總數(shù)2 560×106∕L，白細胞910，單個核細胞0.700，多個核細胞0.300。修正診斷：“SJS”。需警惕單純皰疹病毒感染，皮膚表面潰破感染等，詢問病人既往使用過頭孢曲松，未發(fā)生不良反應，頭孢曲松皮試結果陰性。故停用注射用阿莫西林克拉維酸鉀，更換為0.9%氯化鈉注射液（50 mL）+注射用頭孢曲松鈉1.5 g，1次∕天；5%葡萄糖注射液（50 mL）+注射用阿昔洛韋0.21 g，1次∕8 h。

入院第5日：體溫最高37.9 ℃，全身皮膚皮疹明顯，部分水皰已破潰，口唇紅腫、皸裂及結痂，口腔黏膜可見皰疹、潰瘍面及白色分泌物覆蓋，觸之易出血，雙下肢可見數(shù)個新發(fā)皰疹，大便未解，小便尚可，會陰部及肛門部可見燙傷樣大皰。治療：加用1次靜脈滴注人免疫球蛋白17.5 g，復方氯己定含漱液10 mL∕次，3次∕天，聚維酮碘溶液5 mL，3次∕天，康復新液5 mL+注射用水10 mL外用，微波治療。

入院第9日：全身皮膚皮疹明顯，雙下肢可見少許新發(fā)皮疹，原有皮疹較前好轉(zhuǎn)；水皰較前減少，部分已結痂，伴觸痛。口唇紅腫、皸裂及結痂，口腔黏膜可見皰疹、潰瘍面及白色分泌物覆蓋，觸之易出血。輔助檢查：尿常規(guī)：潛血3+偏高，紅細胞149 μL偏高。電解質(zhì)：鈉130.1 mmol∕L偏低，氯93.7 mmol∕L偏低。加用硝酸咪康唑乳膏外用，每日3次，鹽酸西替利嗪滴劑28滴，每日1次。

入院第11 日，全身皮膚皮疹較前好轉(zhuǎn)，無燙傷樣大皰，可見表皮剝脫，原水皰破潰所暴露皮膚基底面已結痂。出院診斷：SJS。出院醫(yī)囑：聚維酮碘溶液5 毫升∕次，口腔護理，3 次∕日；復方氯己定含漱液10 毫升∕次，漱口，3 次∕日；碘甘油0.1 毫升∕次，外用，3次∕日。

1.2 文獻復習以“阿莫西林”和“Stevens-Johnson綜合征”為主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，以“Amoxicillin”和“Stevens-Johnson”檢索pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2022 年2 月。中文數(shù)據(jù)庫檢索15 篇文獻及pubmed 數(shù)據(jù)庫均檢索81 篇文獻，總計96篇，逐篇閱讀文獻篩選出阿莫西林致SJS不良反應的文獻共11 篇，包括11 篇案例報道，總計病例12例。

2 結果

2.1 收治病例本例病人既往無食物、藥物過敏史，青霉素皮試結果陰性，病人服用阿莫西林顆粒和抗感顆粒，2 d 后顏面部出現(xiàn)散在紅色斑丘疹，漸至全身，雙耳可見皰疹。抗感顆粒說明書中，不良反應尚不明確，查閱中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，均未發(fā)現(xiàn)抗感顆粒引起不良反應相關文獻。第二次入院后給予注射用阿莫西林克拉維酸鉀，病兒皮疹較前增多，癥狀加重，符合藥物不良反應關聯(lián)性評價的時間順序。入院第4日轉(zhuǎn)入我院兒童重癥監(jiān)護室，停用注射用阿莫西林克拉維酸鉀，給予頭孢曲松鈉抗感染、阿昔洛韋抗病毒，丙種球蛋白抑制免疫反應等對癥支持治療，癥狀明顯緩解。對重癥多形紅斑型藥疹與阿莫西林的關聯(lián)性進行判定，采用諾氏評估表，將整個過程有序地納入到不良反應（ADR）評估體系中，最終評分值為9分，可明確判斷該病兒發(fā)生SJS與阿莫西林肯定有關，見表1。

表1 阿莫西林引起重癥多形紅斑型藥疹的諾氏評估結果

2.2 文獻復習檢索數(shù)據(jù)庫獲得11 篇案例報道共涉及12 個病例，對于阿莫西林致SJS 的不良反應，1例判定肯定，其他11 例均判定為可能。SJS 表現(xiàn)為嘴唇腫脹，口腔潰瘍，手、四肢、胸部、下腹部皮疹伴大皰性病變。出現(xiàn)不良反應的時間為用藥后6 h 至30 d，病人停用阿莫西林或阿莫西林克拉維酸鉀，7例靜脈滴注甲潑尼龍后逐漸緩解；1 例靜脈注射地塞米松后逐漸緩解；2 例口服潑尼松后病情好轉(zhuǎn)，10例病人預后均良好。1 例病人既往無基礎疾病，大劑量激素沖擊，70 d 后，死于肝腎衰竭和SJS；1 例病人既往有自身免疫性多腺綜合征Ⅰ型，因支氣管肺炎用阿莫西林克拉維酸鉀30 d 后，全身廣泛片狀表皮脫落，氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，2 次∕天，10 d后病人死亡。見表2。

表2 阿莫西林致Stevens-Johnson綜合征（SJS）不良反應的案例報道

3 討論

3.1 阿莫西林引起重癥多形紅斑型藥疹的機制病人在服用阿莫西林前，青霉素皮試結果陰性，只能說明該病人不良反應不是速發(fā)型的。根據(jù)Coombs 法，通常把過敏反應分為速發(fā)型、遲發(fā)型反應。遲發(fā)型過敏反應，也稱Ⅳ型過敏反應，是由于致敏的T 淋巴細胞與相應的抗原結合而引起，如過敏性皮炎等，一般要經(jīng)過48～72 h 或更長時間后才出現(xiàn)［14］。該病人在服藥2 d 后全身皮膚可見紅色皮疹，稍高出平面，不伴癢感。靜脈滴注阿莫西林克拉維酸鉀1 d 后，皮疹較前增多，癥狀加重，符合Ⅳ型不良反應的特征。常見的Ⅳ型不良反應包括斑疹、斑丘疹、多形性紅斑、剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解綜合征（Lyell 綜合征）、SJS 等。根據(jù)該病人的臨床表現(xiàn)和檢驗結果可診斷為SJS綜合征。

SJS 是一種皮膚黏膜特異性免疫反應，發(fā)病急遽，全身癥狀重，嚴重可危及生命。病因復雜，食物、藥物、感染及物理因素（如寒冷、外傷、放射線日光、等）均可引起本病［15］。一般在用藥后3 d 左右出現(xiàn)，可誘發(fā)藥物有多種，青霉素類藥物、喹諾酮類、頭孢菌素類抗菌藥物及抗驚厥藥、非甾體抗炎藥等［16］。目前認為，SJS 是由藥物再激活引發(fā)的免疫過敏反應［17］。抗生素分子量小屬于小分子藥物，被稱為半抗原，其具有活性的藥物代謝產(chǎn)物才能作為T 淋巴細胞活化抗原產(chǎn)生反應。該病人使用阿莫西林克拉維酸鉀靜脈進入機體，與蛋白結合后形成半抗原-載體復合物，并由半抗原轉(zhuǎn)換為具備免疫原性與抗原性的完全抗原，激活人體的細胞免疫系統(tǒng)［16］。CD8+細胞毒性T 細胞，CD4+T 細胞和自然殺傷細胞（NK）是主要的效應細胞，參與重癥藥疹的發(fā)生和發(fā)展。Shiohara 等［18］發(fā)現(xiàn)細胞毒性T 細胞不僅參與SJS病人水皰的形成，而且細胞數(shù)量還與病情的嚴重程度密切有關，發(fā)現(xiàn)在藥物超敏反應綜合征病人的外周血中CD8+細胞毒性T 細胞增多。CD8+細胞毒性T細胞活化后，早期殺傷機制，產(chǎn)生穿孔素／顆粒酶B 以及粒溶素等導致SJS 病人大面積的組織損傷。而后期則通過細胞毒性T 淋巴細胞和NK 細胞激活Fas∕Fas配體途徑介導的表皮細胞凋亡，從而引起SJS。在SJS皮損中，CD4+T細胞浸潤表皮，且能夠表達穿孔素、顆粒酶B，提示存在潛在的細胞毒性。Le等［19］發(fā)現(xiàn)NK 細胞存在于SJS病人皰液中，并且產(chǎn)生粒溶素，表明NK 細胞及其釋放的細胞毒性分子與SJS的發(fā)病密切相關。

3.2 阿莫西林引起重癥多形紅斑型藥疹的干預措施SJS 確診后，我院兒童重癥監(jiān)護室立即停用可疑致敏藥物阿莫西林克拉維酸鉀，給予頭孢曲松鈉抗感染、阿昔洛韋抗病毒、靜注人免疫球蛋白（17.5 g，1 次∕天，靜脈滴注）抑制免疫反應，局部對癥支持治療等，未使用激素治療，該方案治療1 周后，病人全身無新出皮疹，全身皮膚皮疹較前好轉(zhuǎn)，無燙傷樣大皰，原水皰破潰所暴露皮膚基底面已結痂。

對于病情嚴重者靜脈輸注免疫球蛋白治療，可取得良好效果［20］。糖皮質(zhì)激素治療尚有爭議。本病例未使用激素治療。贊成者認為早期及時應用糖皮質(zhì)激素，可以有效控制病情發(fā)展以及緩解癥狀，待病情好轉(zhuǎn)后可撤掉或減停激素，推薦短程治療［21］。反對者認為系統(tǒng)應用激素有增加繼發(fā)感染的機會，以及延緩表皮愈合，并且會出現(xiàn)糖尿病、高血壓等副作用［20］。若有繼發(fā)感染的病人可根據(jù)藥敏情況，選擇敏感抗生素治療。可應用免疫抑制劑，如：環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、沙利度胺等治療及血漿置換等。若皮損局部應用保護劑、消炎劑，如氧化鋅油劑、爐甘石洗劑、糖皮質(zhì)激素軟膏、硅油霜等，有糜爛、腫脹和滲出液時可用生理鹽水冷濕敷。口腔黏膜用含漱液漱口，糜爛、潰瘍疼痛妨礙進食時，外涂黏膜麻醉劑，緩解疼痛。眼部損害及時請眼科專家會診，積極采取措施，防止產(chǎn)生眼部后遺癥。肛門、外生殖器病變要保持局部清潔，可外用0.05%氯己定液清潔，繼發(fā)感染時及時外用抗生素。對咽、喉、呼吸道黏膜病變和消化道黏膜病變，及時請相關科室會診，共同治療。

3.3 臨床建議本例SJS 是由不適宜的用藥所誘發(fā)。入院后青霉素皮試結果陰性，根據(jù)《β 內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則》，應用抗組胺藥物可能影響皮試結果，皮試前應停用二代抗組胺藥（西替利嗪、氯雷他定）至少3～7 d［22］。因此，青霉素皮試結果可能是假陰性。本病例提醒醫(yī)務人員皮試前應詢問近期用藥史，并在病情允許時停用可能干擾皮試結果的藥物。應以磷酸組胺作為陽性對照，明確皮膚反應性是否受抑制而導致假陰性［22］。青霉素皮內(nèi)試驗陰性者，要警惕隨時有遲發(fā)型過敏反應的可能，正確掌握青霉素遲發(fā)型過敏反應的辨認及搶救治療。