利奈唑胺聯合HRZE抗結核方案治療肺結核的療效及對T淋巴細胞亞群水平的影響

石俊霞 王心宇 史田田 王德翠

1濱州市中心醫院 濱州市結核病防治院藥劑科，濱州 251700；2濱州市中心醫院 濱州市結核病防治院結核科一病區，濱州 251700

肺結核是一種由結核分枝桿菌感染引發的疾病，由于病原體主要侵犯肺部，所以多叫肺結核。研究顯示，本病發病因素主要與遺傳因素、生活環境、營養水平、免疫水平等有關，患有慢性疾病、免疫缺陷疾病的人群有較高的易感性［1-2］。感染結核分枝桿菌后患者多表現為呼吸系統相關癥狀，如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難等，這是由于結核分枝桿菌侵襲肺部，造成肺部組織嚴重受損，影像學檢查可見腫塊影、空洞、孤立結節等征象。臨床對于肺結核的治療主要是化學治療，使用一些抗結核藥物，如異煙肼、利福平等，均具有一定的抗結核作用［3］。但是近年來，由于免疫缺陷疾病患病率升高、多重耐藥結核分枝桿菌感染率升高等因素，臨床對肺結核的治療難度也有所增加，在用藥上常需要聯合多種抗結核藥物進行治療，以提高療效［4-5］。HRZE抗結核方案是臨床常用的治療方案，主要包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇幾類藥物，規范治療后能夠取得良好的效果。利奈唑胺屬于抗生素，多應用于革蘭陽性菌引起的感染，其作用機制在于結合細菌核糖體RNA上的位點，阻止細菌繁殖［6］。本研究為了探討利奈唑胺聯合HRZE抗結核方案的效果，對80例肺結核患者進行隨機對照試驗，具體內容如下。

資料與方法

1.一般資料

選取濱州市中心醫院2021年5月至2022年11月收治的肺結核患者80例。納入標準：⑴經胸片、X線等影像學檢查及痰培養確診為肺結核，符合《肺結核診斷和治療指南》［7］中相關診斷標準；⑵近期未經抗結核治療，均為初治；⑶對本研究內容知情并同意參與。排除標準：⑴合并原發肺腫瘤、肺氣腫等疾病；⑵合并肝腎功能不全；⑶妊娠期、哺乳期女性；⑷合并精神、意識障礙。將入選患者按照隨機數字表法分為研究組和對照組，各40例。研究組男 22例、女 18例，年齡 30～65（45.68±4.15）歲，病程3～20（13.25±3.45）個月。對照組男24例、女16例，年齡32～63（45.50±4.20）歲，病程 5～20（13.40±3.50）個月。兩組一般資料對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.方法

對照組采用HRZE抗結核方案治療：異煙肼（西南藥業股份有限公司，國藥準字H50020124），口服，0.3 g/次，1次/d；利福平（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21022450），口服，0.6 g/次，1次/d；吡嗪酰胺（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44020761），口服，15～60 mg（/kg·次），1次/d；乙胺丁醇（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字 H44020758），口服，15 mg/（kg·次），1次/d，具體用藥劑量遵醫囑，隨病情調整。研究組采用利奈唑胺聯合HRZE抗結核方案治療：HRZE抗結核方案同對照組，利奈唑胺（江蘇豪森藥業有限公司，國藥準字H20150223），靜脈滴注，600 mg/次，2次/d。兩組均治療2周。

3.觀察指標

⑴T淋巴細胞亞群水平。治療前后采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心取上清液（轉速3 000 r/min，離心半徑10 cm，時間10 min），以流式細胞儀（貝克曼庫爾特）檢測CD3＋、CD4＋、CD8＋，并計算 CD4＋/CD8＋。⑵臨床指標。記錄病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養轉陰時間。⑶實驗室指標。以酶聯免疫吸附法檢測血清干擾素-γ（INF-γ）、白細胞介素-6（IL-6）、轉化生長因子-β（TGF-β）水平，試劑盒購自上海酶聯生物。⑷臨床療效。治療后24 h評估療效。顯效：痰液培養轉陰，無病原體，肺部空洞閉合完好，未出現新的致病菌；有效：痰液培養轉陰，無病原體，肺部空洞閉合面積≥70%，未出現新的致病菌；無效：痰液培養依舊陽性，肺部空洞閉合＜70%，和/或出現新的致病菌。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。⑸不良反應。觀察患者出現肝損傷、胃腸道反應、神經精神癥狀、過敏反應、視力減退的情況。

4.統計學方法

應用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.T淋巴細胞亞群水平

治療前，兩組CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，研究組 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均高于對照組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肺結核患者治療前后T淋巴細胞亞群水平對比（）

表1 兩組肺結核患者治療前后T淋巴細胞亞群水平對比（）

注：研究組采用利奈唑胺聯合HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結核方案治療，對照組采用HRZE抗結核方案治療。與同組治療前比較，aP＜0.05

治療后1.87±0.40a 1.55±0.39a 3.623 0.001組別研究組對照組t值P值例數40 40 CD3＋（%）治療前46.55±4.20 46.38±4.31 0.179 0.859治療后55.16±5.46a 50.41±5.11a 4.017＜0.001 CD4＋（%）治療前30.22±3.18 30.18±3.34 0.055 0.956治療后39.64±4.55a 33.26±4.12a 6.574＜0.001 CD4＋/CD8＋治療前1.35±0.39 1.32±0.37 0.353 0.725

2.病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養轉陰時間

研究組病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養轉陰時間均短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肺結核患者病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養轉陰時間對比（d，）

表2 兩組肺結核患者病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養轉陰時間對比（d，）

注：研究組采用利奈唑胺聯合HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結核方案治療，對照組采用HRZE抗結核方案治療

痰培養轉陰時間45.22±5.41 52.02±5.69 5.478＜0.001組別研究組對照組t值P值例數40 40病灶吸收縮小時間42.55±5.68 56.36±7.10 9.606＜0.001空洞閉合時間89.65±6.38 116.20±8.12 16.261＜0.001

3.INF-γ、IL-6、TGF-β水平

治療前，兩組INF-γ、IL-6、TGF-β水平對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，研究組INF-γ水平高于對照組，IL-6、TGF-β 水平均低于對照組（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肺結核患者治療前后INF-γ、IL-6、TGF-β水平對比（）

表3 兩組肺結核患者治療前后INF-γ、IL-6、TGF-β水平對比（）

注：研究組采用利奈唑胺聯合HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結核方案治療，對照組采用HRZE抗結核方案治療。INF-γ為干擾素-γ，IL-6為白細胞介素-6，TGF-β為轉化生長因子-β。與同組治療前比較，aP＜0.05

治療后33.16±4.14a 45.25±5.31a 11.370＜0.001組別研究組對照組t值P值例數40 40 INF-γ（ng/L）治療前18.12±2.42 18.25±2.50 0.236 0.814治療后40.13±5.22a 31.05±4.68a 8.191＜0.001 IL-6（ng/L）治療前50.28±5.14 50.36±5.24 0.069 0.945治療后25.16±2.24a 33.20±2.66a 14.622＜0.001 TGF-β（μg/L）治療前63.16±7.45 62.89±7.30 0.164 0.870

4.臨床療效

研究組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組肺結核患者臨床療效對比[例（%）]

5.不良反應

兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組肺結核患者不良反應對比[例（%）]

討 論

肺結核是由結核分枝桿菌感染引發的一種傳染病，病原菌通常破壞肺部以及淋巴系統，并且對腦部、中樞系統、循環系統等也可感染，但90%以上為肺部感染［8］。當機體感染結核分枝桿菌后并不一定發病，只有在免疫系統功能較低或細胞介導的變態反應增高時才會引起臨床病變。對于肺結核的治療，臨床常用治療方法是化學藥物抗結核治療，原則上遵從早期、規律、全程、適量、聯合用藥等，在選擇藥物時應選擇高效、敏感、低毒性的藥物，治療方案多為聯合用藥，至少包括3種殺菌藥物。研究顯示，臨床對肺結核的化學治療難度越來越大，其原因在于結核分枝桿菌的耐藥性、藥物因素及個體差異［9-10］。結核分枝桿菌在體內主要寄生于干酪病灶、結核結節和空洞內，應用抗結核藥物能夠發揮殺滅效果，但菌群數量多、代謝繁殖速度快導致治療上具有一定困難，若聯合用藥方案不當則會導致菌群選擇性繁殖，出現耐藥性，患者病情就會反復遷延，難以控制。對于其他代謝繁殖速度較慢的菌群，相應的抗結核藥物發揮作用也較慢，治療周期延長，臨床效果不佳。此外，從患者角度上，治療依從性差、不遵從醫囑服藥等因素也會導致治療效果不佳，從而使病情難以控制，導致病原菌產生耐藥性。研究顯示，HRZE方案臨床應用普遍，但是隨著結核分枝桿菌耐藥性的增加，此方案的抗結核效果并不能達到理想水平［11-12］。因此，臨床迫切需要尋找新的聯合用藥方案，以提高抗結核效果。利奈唑胺是一種細菌蛋白質合成抑制劑藥物，主要作用于革蘭陽性球菌引發的各種感染性疾病中，發揮著較顯著的抑制效果。與其他同類抗生素相比，利奈唑胺主要針對細菌復制繁殖的翻譯階段，與細菌50s亞基上核糖體RNA的23s位點結合，從而阻止70s始動復合物形成，通過抑制起始復合物的生成來抑制細菌蛋白質的合成，也是由于這種獨特的作用機制，很少與其他藥物產生交叉耐藥［13］。因此，本研究將其與HRZE方案聯合應用，觀察其在肺結核治療中的效果。

在機體感染結核分枝桿菌后，初次接觸抗原，T細胞轉化為致敏淋巴細胞，引發機體過敏反應，當相同的致病菌再次侵入時，致敏T細胞有效識別后進行分化、增殖，并釋放淋巴因子，形成以單核細胞浸潤為主的炎性反應，由此引發肺部組織壞死、空洞，過程中無抗體或補體的參與。本研究觀察了治療前后患者的T淋巴細胞水平，結果顯示，治療后，研究組 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均高于對照組（均P＜0.05），提示聯合利奈唑胺治療能夠促進細胞免疫水平，提高T淋巴細胞效能。利奈唑胺屬于人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥，臨床常將其用于金黃色葡萄球菌或鏈球菌所致肺炎的治療中，能夠抑制細菌的合成，有效抗擊肺炎。研究認為，利奈唑胺能夠通過減少機體能量消耗，減輕炎性反應，顯著改善機體免疫功能［14］。治療后，研究組INF-γ水平高于對照組，IL-6、TGF-β水平均低于對照組（均P＜0.05），提示聯合利奈唑胺能夠控制炎癥水平。INF-γ是調節Th細胞極化的細胞因子，由激活的T細胞和NK細胞產生，是細胞免疫過程中的重要作用因子。IFN-γ水平升高代表著機體對細胞內的病原菌產生了有效的防御。TGF-β可調節細胞生長和分化，能夠調節粒細胞，促進炎性反應中的細胞產生趨化作用。IL-6是常見的炎性因子，用于監測機體炎癥水平。利奈唑胺可促進機體免疫，增強機體對抗結核桿菌的能力，從而降低了炎性反應水平。

研究組病灶吸收縮小時間、空洞閉合時間、痰培養轉陰時間均短于對照組（均P＜0.05），提示研究組患者病情恢復情況優于對照組。肺結核患者的病理改變主要是干酪樣壞死、液化和空洞形成、病原菌播散等。因此，臨床通過對病灶、空洞及痰培養監測來評估患者病情是否轉歸，從而評估臨床治療效果。滲出和增殖是肺結核的基本病理改變。肺部CT、病理組織可看到肺組織充血水腫、肺泡腔內有炎性細胞浸潤、纖維蛋白滲出等，經過抗酸染色能夠發現結核分枝桿菌，而滲出性病變則累及肺泡、肺小葉等組織［15］。通過有效的殺菌作用、改善免疫、降低炎性水平等作用，利奈唑胺與HRZE抗結核方案聯合應用能夠顯著促進病情控制。研究組總有效率高于對照組（P＜0.05），兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），提示利奈唑胺的聯用能夠提高抗結核療效，且不良反應輕微。相關臨床研究還表明，85%以上的患者應用利奈唑胺后出現輕中度不良反應，如過敏反應、視神經病變等［16］。因此，在用藥中需密切關注患者用藥反應，根據聯合用藥方案給予合適的用藥劑量，避免不必要的不良反應。

綜上所述，利奈唑胺聯合HRZE抗結核方案治療肺結核能夠調節患者機體免疫水平，抑制炎性浸潤，改善臨床療效，且用藥安全性高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突