慢性阻塞性肺疾病患者隨訪1年記憶力變化研究

薛翠 吳曄 李亞

無錫市第二人民醫院呼吸內科，無錫 214000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科常見疾病，是以進行性、不可逆性氣流受限及肺部炎癥反應異常為主要特征的疾病，高居全球死亡原因第3位［1］。COPD患者的認知功能下降以注意力不集中、記憶損傷、執行功能與自我控制能力下降為主［2］。記憶功能牽涉大腦的整體協調能力，包含儲存、理解、學習、推理及重現信息等過程［3-4］。記憶功能下降將導致疾病管理自信心不足，疾病管理主動性下降，誘發或加重負性情緒，不利于疾病的管理。記憶功能包含瞬時記憶、延時記憶與長時記憶，目前，COPD動態記憶功能變化及記憶功能變化和肺功能、血氣指標的關聯報道較少。本研究采用前瞻性隊列研究探討了COPD患者隨訪1年記憶功能變化狀況，分析了COPD患者記憶損傷類型及記憶功能變化和動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、血紅蛋白（Hb）關聯，旨在加深COPD患者記憶功能變化認知的同時，為延緩COPD患者記憶下降提供依據。

資料與方法

1.研究對象

本研究為前瞻性隊列研究，均為無錫市第二人民醫院2021年2月至2021年7月接收的COPD患者（COPD組）和健康體檢者（HC組），受試者在2022年2月至7月接受1次隨訪評測。在1年的隨訪時間內，HC組共72例完成研究所需資料收集，COPD組共89例完成資料收集，兩組受試者的年齡、性別、受教育年限、漢密爾頓焦慮量表（HAMA-14）評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）評分、吸煙、飲酒比例比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組受試者入組時一般資料比較

COPD組受試者納入與排除標準。（1）納入：均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》［5］關于穩定期COPD的診斷標準。（2）排除：隨訪1年發生腦外傷、腦腫瘤、顱內感染、阿爾茨海默病、腦梗死、腦出血等對認知功能存在損害的疾病；伴嚴重的肝腎功能障礙、急性冠脈綜合征、呼吸衰竭、心力衰竭等疾病；重度抑郁、焦慮、癲癇、精神分裂、人格分裂等精神疾病致使認知功能損害或無法配合認知功能評測者；睡眠呼吸暫停綜合征、視力或聽力缺陷；服用影響認知功能藥物；拒絕研究內容。HC組納入標準：均為同期進行健康體檢人群，年齡與COPD患者相仿，平素身體健康；排除標準同COPD患者。受試者均知情同意。

本研究經無錫市第二人民醫院醫學倫理委員會批準（20200063）。

2.方法

2.1.記憶功能評測 評測方法包含：（1）數字廣度-倒背（Digit Span-Reversed Order，DS-RO）。DS-RO測試時向受試者出示包含數字的卡片，從1位數開始逐漸遞增，向其展示5 s后，撤去數字，由其口述或寫下所記憶的數字，測試時逐漸遞增位數，記錄其能背下的最大位數數字為最終得分，DS-RO用于評測受試者的瞬時記憶功能。（2）中文聽覺詞語學習測試（Chinese Auditory Verbal Learning Test ，CAVLT）。向受試者展示15個常用詞語，記錄受試者在不同時間復述正確的詞匯數，其中CAVLT瞬時回憶為展示15個詞語后即刻復述正確詞匯數；CAVLT延時回憶是在足夠長時間展示后30 min回憶的詞匯數；CAVLT長時回憶是詞匯展示2 h后回憶出的詞匯數，回憶正確得1分，錯誤得0分。入組時及間隔1年兩組受試者均開展評測。

2.2.肺功能檢測 肺功能評測由接受專業訓練的工作人員完成，肺功能檢測采用SP108T 簡易肺功能儀，囑受試者進行深呼吸、深吸氣訓練3 min，后指導受試者快速深吸氣，并以最快的速度持續將肺內氣體呼出，連續3次，測量指標為用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，FEV1），計算FEV1/ FVC，檢測時間為入組時及隨訪1年，評價對象僅限于COPD患者。

2.3.血氣分析 采用雅培300-G血氣分析儀檢測受試者PaCO2、PaO2及Hb，測試方法：呼吸室內空氣下取受試者橈動脈血，遵循儀器檢測流程。檢測時間為入組時及隨訪1年后，評價對象僅限于COPD患者。

3.統計學方法

數據處理采用SPSS 24.0統計學軟件，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗，不符合正太分布資料采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney-U檢驗；DS-RO、CAVLT記憶評分與肺功能、血氣指標的相關性分析采用Pearson相關性分析；散點圖的繪制采用GraphPad Prism8.0軟件，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1.兩組受試者入組時及隨訪1年的記憶功能比較

HC組受試者和COPD患者入組時及隨訪1年兩個時間點組內的DS-RO、CAVLT瞬時回憶、CAVLT延時回憶、CAVLT長時回憶得分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；COPD組受試者入組時、隨訪1年的DS-RO及CAVLT瞬時回憶得分均低于HC組同期（均P＜0.05），而CAVLT延時回憶、CAVLT長時回憶與對照組比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組受試者入組時及隨訪1年的記憶功能比較（分，）

表2 兩組受試者入組時及隨訪1年的記憶功能比較（分，）

注：HC組為健康對照組，COPD為慢性阻塞性肺疾病；DS-RO為數字廣度-倒背，CAVLT為中文聽覺詞語學習測試；t1、P1為HC入組時與隨訪1年比較，t2、P2為COPD入組時與隨訪1年比較

CAVLT長時回憶7.05±1.36 6.97±1.12 0.43 0.671 6.98±1.25 6.89±0.98 0.54 0.593 0.32 0.748 0.51 0.613組別HC組COPD組t值P值HC組COPD組t值P值t1值P1值t2值P2值例數72 89時間入組時入組時72 89隨訪1年隨訪1年DS-RO 6.54±1.08 6.21±0.94 2.07 0.040 6.44±1.06 6.02±0.91 2.70 0.008 0.56 0.576 1.23 0.220 CAVLT瞬時回憶8.58±1.46 8.12±1.23 2.17 0.031 8.43±1.43 7.86±1.18 2.88 0.005 0.62 0.534 0.80 0.427 CAVLT延時回憶7.36±1.42 7.13±1.18 1.17 0.246 7.28±1.34 7.06±1.09 1.20 0.232 0.35 0.729 0.37 0.712

2.兩組受試者隨訪1年記憶功能變化

COPD組受試者隨訪1年的DS-RO及CAVLT瞬時回憶評分下降程度均高于HC組（均P＜0.05）；COPD組受試者隨訪1年的CAVLT延時回憶與CAVLT長時回憶評分下降程度與HC組比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組受試者隨訪1年記憶功能變化[M（P25，P75）]

3.兩組患者入組時及隨訪1年的肺功能及血氣指標比較

COPD患者入組時、隨訪1年的FEV1、FEV1/ FVC、PaO2、PaCO2及Hb水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 89例COPD患者入組時與隨訪1年的肺功能及血氣指標比較（）

表4 89例COPD患者入組時與隨訪1年的肺功能及血氣指標比較（）

注：COPD為慢性阻塞性肺疾病，FEV1為第1秒用力呼氣量，FVC為用力肺活量，PaO2為氧分壓，PaCO2為二氧化碳分壓，Hb為血紅蛋白；差值為隨訪1年評測值-入組時評測值，t值、P值為入組時及隨訪1年評測值的統計值；1 mmHg=0.133 kPa

Hb（g/L）114.35±10.24 112.69±9.81-1.64（-2.25，-0.26）1.10 0.271時間入組時隨訪1年差值t值P值FEV1（%）60.46±7.36 59.88±7.19-0.62（-1.20，-0.12）0.48 0.636 FEV1/ FVC（%）57.29±9.25 56.84±8.84-0.51（-1.08，-0.10）0.33 0.740 PaO2（mmHg）74.59±8.68 72.98±8.36-1.75（-2.49，-0.38）1.26 0.209 PaCO2（mmHg）51.48±6.75 51.06±6.33-0.46（-0.89，-0.07）0.43 0.669

4.COPD患者記憶功能變化與肺功能及血氣指標相關性分析

COPD患者DS-RO變化、CAVLT瞬時回憶變化與PaO2變化及Hb變化呈顯著的正相關性。見表5、圖1。

圖1 89例COPD患者記憶功能變化與肺功能及血氣指標變化散點圖。A：DS-RO評分變化與PaO2變化；B：CAVLT瞬時回憶評分變化與PaO2變化；C：DS-RO評分變化與Hb變化；D：CAVLT瞬時回憶評分變化與Hb變化

表5 89例COPD患者記憶功能變化與肺功能及血氣指標變化的相關性分析

討 論

COPD病情進展可引起肺功能進行性下降、貧血、低氧血癥、肺動脈栓塞，甚至肺性腦病，影響認知功能［6-9］。記憶下降是COPD認知功能障礙的典型表現，記憶下降可讓受試者陷入緊張、不安與焦慮的狀態，使注意力降低，還將引起信息提取延遲，導致工作效率下降、執行力降低。延時記憶涉及了大腦對信息編碼加工、儲存及提取的過程，而瞬時記憶反應的是大腦對信息的短暫儲存能力，信息加工與處理要求相對較低。DS-RO與CAVLT瞬時回憶是評價受試者瞬時記憶的有效方式，CAVLT延時回憶與CAVLT長時回憶是評價中長期記憶功能的方式。Lv等［10］小樣本橫斷面調查研究發現，COPD患者記憶損傷主要表現為空間記憶損傷，CAVLT延時回憶與CAVLT長時回憶與健康人群無明顯差異。本研究對健康人群與COPD患者進行了1年的DS-RO與CAVL記憶功能評測，結果發現，入組時與隨訪1年的兩個時間點，兩組受試者的DS-RO、CAVLT瞬時回憶CAVLT延時回憶、CAVLT長時回憶得分組內比較，差異無統計學意義，說明健康人群與COPD患者在1年的隨訪時間內，記憶功能未表現為顯著性的下降，提示記憶功能下降是緩慢的進程。COPD組受試者入組時、隨訪1年的DS-RO及CAVLT瞬時回憶得分均低于HC組同期，而CAVLT延時回憶、CAVLT長時回憶與對照組比較，差異均無統計學意義，提示COPD患者與健康人群比較，記憶功能下降表現為瞬時記憶功能下降，而中長期記憶功能無明顯變化。Tondo等［11］研究比較了阿爾茨海默病（AD）伴與不伴COPD患者的記憶功能，發現AD伴與不伴COPD患者的中長期記憶功能差異無統計學意義，但在瞬時記憶方面，AD不伴COPD患者有一些優勢。本研究健康人群受試者和COPD患者記憶功能1年隨訪變化幅度比較，COPD組受試者DS-RO及CAVLT瞬時回憶評分下降程度均高于HC組，而CAVLT延時回憶與CAVLT長時回憶評分下降程度與HC組比較，差異均無統計學意義，表明COPD患者在1年隨訪時間內瞬時記憶下降幅度更為顯著，提示對COPD患者的記憶干預應側重于瞬時記憶功能訓練。

腦皮質損傷、海馬組織神經細胞損傷、腦白質神經網絡損傷、海馬前額葉網絡損傷、顳葉萎縮、杏仁核異常抑制記憶交換等被認為是引起記憶功能下降的重要原因［12-17］。臨床研究發現，堅持長期氧療能改善PaO2，減輕記憶功能、執行功能等認知功能損傷［18-19］。Antonelli Incalzi等［20］影像學研究發現，前腦灌注不足是COPD患者重要腦部影像學變化特征，前腦的顳葉和額葉及海馬組織結構損傷被認為將損害記憶功能。另一項由Chen等［21］影像學研究發現，COPD患者普遍存在額上溝和后頂葉皮層信號下降，額上溝和后頂葉皮層信號下降被認為是引起記憶功能與執行功能降低的原因。本組COPD患者入組時、隨訪1年的FEV1、FEV1/ FVC、PaO2、PaCO2及 Hb 無明顯差異，表明肺功能及PaO2、PaCO2、Hb短時間內不會出現明顯變化。本組COPD患者隨訪1年和入組時DS-RO變化、CAVLT瞬時回憶變化與PaO2變化呈顯著正相關性（r=0.480、0.362）；與Hb呈顯著正相關性（r=0.327、0.231）。說明COPD患者瞬時記憶功能下降與PaO2及Hb降低有關。長期低PaO2狀態反映了CODP受試者嚴重的通氣、換氣、血流異常，易引起腦組織低氧，導致灌注不足損傷腦神經元，引起記憶功能下降。COPD患者的活化血紅蛋白含量顯著低于健康成人，活化血紅蛋白能將肺傳輸氧氣給Hb，活化血紅蛋白含量下降，將引起循環不充分，血氧飽和度下降，血氧分壓不足，導致缺氧癥狀，長期低活化血紅蛋白狀態將引起記憶功能損傷。賴壽蘭等［22］研究發現，健康成人的Hb平均值為138.10 g/L，COPD患者的Hb平均值為104.96 g/L，COPD患者的Hb低于健康成人；Hb與BODE指數（含體質量指數、氣流阻塞程度、呼吸困難、運動能力4個評價能容，得分越高，COPD癥狀越嚴重）呈顯著的負相關性。長期低PaO2及低Hb對瞬時記憶功能影響機制尚未明確，尚需要更多的影像學與實驗證據證明。

綜上，本研究中COPD患者與健康人群記憶功能顯示，COPD患者與健康人群在延時記憶、長時記憶差異較小，COPD患者表現為瞬時記憶功能下降，在1年的隨訪時間內，無論是健康對照受試者還是COPD患者的瞬時記憶、延時記憶、長期記憶均未出現顯著變化。PaO2、Hb和COPD患者的瞬時記憶有顯著的正相關性，PaO2、Hb下降越明顯，COPD患者的瞬時記憶下降越嚴重。