抗VEGF 注射治療對息肉狀脈絡膜血管病變患者脈絡膜新生血管的抑制作用觀察

劉炳乾，盧百陽，王雪，姜海濤

息肉狀脈絡膜血管病變（polypoid choroidal vasculopathy，PCV）指脈絡膜血管出現膨脹或分支，并且血管末端呈球狀、橘紅色及動脈瘤樣改變的息肉狀病灶，是眼部黃斑區特異性出血的眼部疾病［1-2］。PCV 多發于老年人群，且多為單眼發病，病灶位置不同其臨床癥狀亦存在相應區別［3］。PCV 治療方法有光動力學療法、激光療法、抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物療法及手術療法，激光治療多用于病灶位于黃斑外的PCV 患者，手術治療多用于PCV 引起的玻璃體積血，光動力學療法及抗VEGF 療法應用范圍較廣［4-5］。據相關研究報道，抗VEGF 藥物可有效減少PCV 引起的血管出血及滲漏等癥狀，從而促進視力恢復［6］。本研究對200 例（216 只眼）PCV 患者實施抗VEGF 注射治療，觀察該治療方法對患者脈絡膜新生血管的抑制作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

經醫院醫學倫理委員會審批，選取2017 年3 月至2018 年12 月于連云港市第一人民醫院眼科接受治療的200 例息肉狀脈絡膜血管病變患者為研究對象，男性107 例（114 只眼），女性93 例（102 只眼），年齡46～73 歲［58.47 ± 7.92）歲］，其中125 只眼病程2 周～6 個月，91 只眼病程6 個月～2 年。納入標準：（1）符合《有關息肉狀脈絡膜血管病變診治的討論》中對息肉狀脈絡膜血管病變的診斷標準［7］；（2）年齡43～75 歲，病程2 周～2 年；（3）無抗VEGF 治療、黃斑區格柵光凝及相關內眼手術治療史；（4）眼表存在未控制炎癥；（5）無嚴重精神疾病及認知障礙且依從性好；（6）所有患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）合并急性眼內感染及中心漿液性脈絡膜病變；（2）合并視網膜色素上皮撕裂、視網膜靜脈阻塞及糖尿病性視網膜病變；（3）合并高壓眼、青光眼等眼部疾病；（4）合并嚴重心腦血管疾病；（5）對VEGF 治療不耐受。

1.2 研究方法

1.2.1 檢查方法 所有患者術前均采用“糖尿病早期治療研究視力表”行最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）檢查，并轉換為最小分辨角對數（LogMAR）視力；行間接檢眼鏡檢查、眼壓檢查、吲哚菁綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）檢查及熒光素眼底血管造影（founds fluorescein angiography，FFA）檢查；采用光學相干斷層掃描 （optical coherence tomography，OCT）確定黃斑中心1 mm 直徑范圍內的平均視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）；行黃斑前膜多焦視網膜電圖（multifocalelectroretinogram，mfERG）檢查。

1.2.2 治療方法 治療前3 d 用妥布霉素滴眼液（沈陽興齊制藥有限公司，國藥準字：H20040233）滴216 只患眼，5 次/d。術前對患眼進行常規洗眼消毒，并采用鹽酸丙美卡因（蘇州工業園區天龍制藥有限公司，國藥準字：H20080206）表面麻醉，采用玻璃體腔注射法將康柏西普注射液（成都康弘藥業，KH902）一次性注入距角膜緣3.5 mm 處，注射量0.5 mg，所有操作均于無菌手術室進行。術后用左氧氟沙星滴眼液（江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，國藥準字：H20030309）滴患眼，6 次/d，連續滴14 d。

1.3 觀察指標

治療結束后隨訪3 個月～1 年，所有患者均遵循醫囑前來檢查，同時觀察比較以下指標：（1）治療前和治療后7 d、3 個月、1 年logMAR、眼壓，其中視力提高≥2 行表示視力提高，視力下降≥2 行表示視力下降，其他情況表示視力穩定［8］；（2）治療前和治療后7 d、3 個月、1 年中心凹視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）、黃斑中心凹視網膜厚度（focal macular thickness，CFT）；（3）不同病程患者治療前和治療后6 個月BCVA、CRT；（4）治療前和治療后7 d、3 個月、1 年mfERG 檢查值，包括Ring1、Ring2、Ring3、Ring4、Ring5 N1-P1 振幅密度。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0 統計軟件對本研究數據進行統計分析。logMAR、眼壓、CFT、CRT 及mfERG 檢查值等計量資料以表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗，3 組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間兩兩比較采用SNK-q檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后logMAR 與眼壓比較

患者治療后7 d、3 個月、1 年logMAR 值明顯低于治療前，治療后3 個月、1 年logMAR 值明顯低于治療后7 d，治療后1 年logMAR 值明顯低于治療后3 個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前后眼壓比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前后息肉狀脈絡膜血管病變患者216 只眼logMAR 與眼壓比較（）

表1 治療前后息肉狀脈絡膜血管病變患者216 只眼logMAR 與眼壓比較（）

注：與治療前比較aP＜0.05，與治療后7 d 比較bP＜0.05，與治療后3 個月比較cP＜0.05；logMAR 為最小分辨角對數視力，1mmHg=0.133 kPa

P 值＜0.01 0.494項目logMAR眼壓（mmHg）治療前0.92 ± 0.56 16.33 ± 2.41治療后7 d 0.82 ± 0.29a 16.21 ± 2.19治療后3 個月0.76 ± 0.33ab 16.38 ± 2.65治療后1 年0.64 ± 0.36abc 16.59 ± 2.74 F 值17.23 0.80

2.2 治療前后CFT、CRT 比較

患者治療后7 d、3 個月、1 年CFT、CRT 明顯低于治療前，治療后3 個月、1 年CFT、CRT 明顯低于治療后7 d，且治療后CFT、CRT 明顯低于治療后3 個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后息肉狀脈絡膜血管病變患者216 只眼CFT 和CRT 比較（μm，）

表2 治療前后息肉狀脈絡膜血管病變患者216 只眼CFT 和CRT 比較（μm，）

注：與治療前比較aP＜0.05，與治療后7 d 比較bP＜0.05，與治療后3 個月比較cP＜0.05；CFT 為中心凹視網膜厚度，CRT 為黃斑中心凹視網膜厚度

P 值＜0.01＜0.01項目CFT CRT治療前493.12 ± 203.47 230.37 ± 25.17治療后7 d 473.69 ± 201.74a 227.21 ± 38.19a治療后3 個月437.97 ± 187.65ab 216.38 ± 36.65ab治療后1 年400.16 ± 201.43abc 204.59 ± 32.74abc F 值8.52 24.23

2.3 不同病程患者治療前后視力恢復情況比較

病程2 周～6 個月的患者治療前CRT 明顯高于病程6 個月～2 年的患者，BCVA 低于病程6 個月～2 年的患者。治療后CRT 低于病程6 個月～2 年的患者，BCVA 低于病程6 個月～2 年的患者。差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同病程的息肉狀脈絡膜血管病變患者治療前后視力恢復情況比較（）

表3 不同病程的息肉狀脈絡膜血管病變患者治療前后視力恢復情況比較（）

注：BCVA 為最佳矯正視力，CRT 為黃斑中心凹視網膜厚度

項目BCVA(logMAR)病程P 值＜0.01＜0.01＜0.01 0.033時間治療前治療后6 個月治療前治療后6 個月2 周～6 個月（125 只眼）0.83 ± 0.20 0.55 ± 0.13 80.63 ± 6.17 273.64 ± 63.75 6 個月～2 年（91 只眼）0.98 ± 0.25 0.68 ± 0.16 71.68 ± 18.35 293.59 ± 72.35 t 值4.894 6.579 4.472 2.145 CRT（μm）

2.4 治療前后mfERG 檢查值比較

治療后7 d Ring1、Ring2、Ring4、Ring5 值及治療 后3 個 月 和1 年Ring1、Ring2、Ring3、Ring4、Ring5 值明顯高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治 療 后1 年Ring1、Ring2、Ring3、Ring4、Ring5 值明顯高于治療后7 d 及3 個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后息肉狀脈絡膜血管病變患者216 只眼mfERG 檢查值比較（nV/deg2）

表4 治療前后息肉狀脈絡膜血管病變患者216 只眼mfERG 檢查值比較（nV/deg2）

注：與治療前比較aP＜0.05，與治療后7 d 及3 個月比較bP＜0.05；mfERG 為黃斑前膜多焦視網膜電圖

治療后1 年28.16 ± 7.35ab 22.85 ± 7.03ab 17.13 ± 6.02ab 17.92 ± 5.34ab 12.63 ± 3.16ab項目Ring1 Ring2 Ring3 Ring4 Ring5治療前19.56 ± 7.53 15.34 ± 5.63 13.07 ± 4.92 10.54 ± 4.12 8.43 ± 2.56治療后7 d 21.38 ± 6.54a 17.13 ± 5.37a 14.53 ± 4.74 13.49 ± 4.23a 10.79 ± 3.58a治療后3 個月24.51 ± 6.82a 20.16 ± 4.62a 15.57 ± 4.93a 15.05 ± 4.17a 10.79 ± 3.71a

3 討論

脈絡膜新生血管是變性疾病、炎癥性疾病、腫瘤及遺傳性黃斑變性等引起的病理改變，常見于病理性近視、眼底血管樣條紋、息肉狀脈絡膜血管病變、特發性脈絡膜新生血管病變、濕性年齡相關性黃斑變性及視網膜毛細血管擴張等眼部病變［9-10］。脈絡膜新生血管若長期不予治療可引起黃斑區纖維瘢痕化、黃斑區滲出水腫，最終導致中心視力減退甚至消失，嚴重影響患者正常生活［11］。PCV 是脈絡膜新生血管的一種發病因素，目前PCV 發病機制尚未研究清楚，較多學者認為與基因有關，但缺乏特異性［12］。抗VEGF 藥物具有減少新生血管滲漏及抑制新生血管形成的功效，對PCV、眼底血管樣條紋及病理性近視等相關眼部疾病治療發揮作用［13］。因此，研究抗VEGF 藥物對PCV 患者脈絡膜新生血管的療效具有重要臨床意義。

VEGF 是一種同源二聚體糖蛋白的細胞因子，對腫瘤血管及其他病理血管生成具有重要作用，康柏西普注射液是VEGF 的其中一種［14］。本研究選取康柏西普注射液為治療藥物，借助玻璃體腔注射法為PCV 患者進行抗VEGF 注射治療，觀察患者治療后7 d、3 個月、1 年logMAR 值及眼壓變化情況。研究結果顯示治療后3 個不同時間點的logMAR 值較治療前明顯下降，但患者眼壓未得到明顯改善，說明康柏西普注射液主要功效在于提高PCV 患者視力，分析原因可能是康柏西普能夠特異性結合VEGF，抑制新生血管的生成，減少病灶區域熒光素，從而促進患者視力的恢復。吳秋菊等［15］采用蘭尼單抗及貝伐單抗等VEGF 藥物治療特發性脈絡膜新生血管，結果顯示不同病程的PCV 患者取得療效存在差異。本研究根據患者臨床資料將其分為2 周～6 個月與6 個月～2 年2 個病程組，發現病程較短的患者視力恢復情況明顯優于病程較長的患者，與上述研究結果相符，提示越早對PCV 患者實施治療，患者視力恢復情況越良好。原因是病程較長的PCV 患者由于視網膜持續性水腫及出血造成視細胞毒性作用，并使光感受器發生不可逆損害，故導致術后視力恢復不明顯［16］。本研究還發現患者治療后7 d、3 個月、1 年CFT、CRT 值明顯低于治療前，說明康柏西普注射液對PCV 患者視網膜中心及黃斑中心凹厚度有明顯改善作用，原因是康柏西普注射液能使PCV 病灶滲漏停止或減輕，促進黃斑出血、滲出和水腫的吸收，有利于視力的穩定和提高［17］。mfERG 是一種用于判斷視網膜功能改善情況的檢測技術，可通過自身特殊序列實現對視網膜不同部位的同步刺激，并記錄結果，從而實現監測視網膜各區域不同功能的作用，較FFA、OCT 等監測技術準確率高［17-19］。mfERG 記錄技術是采用一種偽隨機m 序列，實現對視網膜不同部位的同步刺激，是觀察抗VEGF 藥物用于脈絡膜新生血管性疾病療效的有效評價手段。本研究發現，治療后7 d Ring1、Ring2、Ring4、Ring5 值及治療后3 個月和1 年Ring1、Ring2、Ring3、Ring4、Ring5 值明顯高于治療前，且治療后1 年mfERG 各監測值優于治療后7 d 和3 個月監測結果，進一步證明康柏西普注射液對PCV 患者脈絡膜新生血管有顯著的抑制作用，能有效提高視力。分析原因可能是康柏西普通過阻斷VEGF 信號傳遞，競爭性抑制該物質與受體結合，并阻止其家族受體的激活，從而抑制血管內皮細胞增殖，減少血管新生［20-21］。

綜上所述，康柏西普注射液可通過減小PCV 患者CFT、CRT 值來實現患者視力恢復，能有效抑制脈絡膜新生血管生成。但本研究對患者術后隨訪時間較短，不排除術后較長時間出現復發或相關不良反應等，因此臨床推廣前還需做進一步深入研究。