恒清Ⅲ號方治療缺血性腦卒中的臨床研究

鄧楚珺,孟勝喜,陳慧澤,王 兵,李文濤,潘衛東,張云云

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)具有發病率高、致殘率高、死亡率高及并發癥多等特點,是由各種原因導致的腦血液循環障礙,導致局部腦組織缺血、缺氧,甚至進一步壞死,引起一系列臨床神經功能缺損綜合征[1]。IS不僅嚴重影響病人的生活質量,并且給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔和社會負擔[2]。恒清Ⅲ號方是本課題組經過長期臨床實踐總結出來的治療IS臨床療效確切的經驗方。本研究探討恒清Ⅲ號方對IS病人的作用及其機制。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 IS診斷參照中華醫學會神經病學分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的診斷標準：急性起病;局灶神經功能缺損,少數為全面神經功能缺損;影像學檢查顯示責任病灶或癥狀/體征持續24 h以上;排除非血管性病因;腦CT或磁共振成像(MRI)檢查排除腦出血。

1.2 納入標準 符合IS的診斷標準;年齡40～75歲;發病時間≤7 d;美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[4]評分3～20分;病人或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準 既往有腦卒中病史并遺留嚴重后遺癥,改良Rankin量表(MRS)>2分;合并其他影響肢體活動功能的疾病;合并嚴重肝、腎功能不全;妊娠或哺乳期婦女;正參與其他藥物臨床試驗;對治療藥物過敏或對中藥組方中已知成分過敏;存在意識障礙。

1.4 一般資料 病例均來源于2019年10月—2021年10月上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院就診的IS病人210例。按隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組105例。對照組脫落3例,完成研究102例;觀察組脫落2例,完成研究103例;最終共205例完成研究。其中男105例,女100例;年齡45～73歲。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),詳見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.5 治療方法 對照組給予IS常規治療,包括對癥治療、神經細胞營養劑、腦保護及抗血小板聚集等。觀察組在常規治療基礎上給予恒清Ⅲ號方治療,恒清Ⅲ號方組方：肉蓯蓉10 g,熟地黃10 g,丹參10 g,川芎10 g,當歸 10 g,石菖蒲 10 g,瓜蔞子10 g,水蛭3 g(研末沖服),地龍10 g(研末沖服),天麻10 g,鉤藤10 g。中藥材由上海市第六人民醫院中藥房提供,每日1劑,水煎,分早晚兩次口服。兩組療程均為8周。

1.6 療效評定標準 治療前后采用NIHSS對兩組病人神經功能缺損情況進行評定,總分42分,評分越高提示神經缺損越嚴重。療效評定標準,治愈：NIHSS評分降低>90%;顯效：NIHSS評分降低46%～90%;有效：NIHSS評分降低18%～45%;無效：NIHSS評分降低<18%。總有效率(%)=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.7 量表評價

1.7.1 NIHSS評分 采用NIHSS評分評估病人的神經功能缺損程度,分值越高提示神經功能缺損越嚴重。

1.7.2 日常生活活動能力(ADL)評分 評估病人生活能力情況,評分范圍0～100分,分值越低提示病人日常生活能力越差。

1.7.3 Bathel指數(BI)量表評分 采用BI對病人日常生活活動的功能狀態進行評定,個體得分取決于對一系列獨立行為的測量,總分范圍0～100分。分別于治療前后對病人采用BI量表評估。

1.7.4 簡易運動功能評價量表(FMA) FMA包括腕功能、手功能及分離運動、上肢反射活動及協調運動、速度運動、屈肌伸肌協調運動,總分66分,分值越高提示運動功能恢復越佳。

1.7.5 中國卒中量表(CCS)評分 評估病人肌痙攣情況,<7分為無痙攣,13～16分為重度痙攣。

1.7.6 生活質量綜合評定問卷-74(GQOL-74)評分 GQOL-74評分包括社會功能與軀體功能、物質生活與心理功能等項目,總分0～100分,分數越高提示生活質量越好。

1.7.7 中醫證候積分 主癥：神志昏蒙、偏癱、口舌歪斜、偏身感覺異常、言語謇澀/不語等;次癥：共濟失調、頭痛、目偏不瞬、眩暈、飲水發嗆、瞳神變化等。主癥積分0～3分,0分表示無癥狀,1分為輕度,2分為中度,3分為重度;次癥積分0～6分,0分表示無癥狀,2分為輕度癥狀,4分為中度癥狀,6分為重度癥狀。病人主癥及次癥總積分越高提示癥狀越嚴重。

1.8 生化指標 分別于治療前后采集清晨空腹狀態下抽取病人外周靜脈血。采用血液流變儀測定血液流變學指標,包括血小板黏附率、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、紅細胞比容。測定血清視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)、淀粉樣蛋白(serum amyloid A,SAA)、神經元特異性稀醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、Apelin-13、成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor,FGF23)、Klotho、D-二聚體(D dimer,D-D)及C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,采用酶聯免疫吸附法檢測病人血清RBP4、SAA、NSE、Apelin-13、FGF23、Klotho及CRP水平;采用免疫比濁法檢測MMP-9水平。應用XL1000E型血凝分析儀檢測D-D水平。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(83.50%與65.69%,P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后NIHSS、ADL、BI、FMA、CCS、GQOL-74及中醫證候總積分比較 與治療前比較,對照組和觀察組治療后NIHSS評分、CCS評分、中醫證候總積分均下降,差異均有統計學意義(P<0.05),ADL評分、BI評分、FMA評分、GQOL-74評分均升高,差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組NIHSS評分、CCS評分、中醫證候總積分均下降,ADL評分、BI評分、FMA評分、GQOL-74評分均升高,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS、ADL、BI、FMA、CCS、GQOL-74及中醫證候總積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后血液流變學指標比較 與治療前比較,對照組治療后血小板黏附率、紅細胞比容、血漿黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均稍有下降,差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較,觀察組治療后血小板黏附率、紅細胞比容、血漿黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組血小板黏附率、紅細胞比容、血漿黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血液流變學指標比較(±s)

2.4 兩組治療前后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平比較 與治療前比較,對照組治療后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平變化不顯著,差異均無統計學意義(P>0.05);觀察組治療后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平均降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平均降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平比較(±s)

2.5 兩組治療前后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平比較 與治療前比較,對照組治療后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平變化不顯著,差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平均降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平均降低,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平比較(±s) 單位：mg/L

3 討 論

局部腦組織供血不足,導致血液黏度增加,血流動力學改變,進而導致腦組織缺血缺氧壞死,相應神經功能缺損,從而發生IS。RBP4水平與IS病人NIHSS評分呈正相關[5]。SAA水平升高可影響機體氧自由基的清除和膽固醇的轉運,促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和沉積,增加動脈斑塊不穩定性,易發生動脈斑塊破裂,加速IS病變[6]。血清SAA與IS病人腦損傷程度和梗死體積呈正相關[7]。NSE是一種參與糖醇解的酶,當腦組織缺血缺氧后腦細胞代謝能力出現障礙和異常,誘導NSE基因表達增加。急性神經元損傷或壞死后,NSE從細胞內釋放,引起血清NSE升高[8]。故NSE被認為是神經元損傷的敏感標志物。基質金屬蛋白酶(MMPs)屬于一類分解蛋白質的酶,其中MMP-9負責分解組織中細胞間質里的層黏連蛋白等成分。大腦神經組織MMP-9水平升高,細胞間質的層黏連蛋白水平降低,神經元出現損傷,從而導致細胞凋亡[9]。

IS病人體內Apelin-13水平較正常人升高[10]。Klotho是FGF23的協同受體。FGF23與Klotho共同構成FGF23/Klotho系統,參與IS的發生、發展[11]。FGF23在Klotho蛋白的介導下,誘導血管內膜增厚,從而加劇血管動脈粥樣硬化[12]。FGF23作為動脈粥樣硬化和腦梗死的危險因素,Klotho蛋白是動脈粥樣硬化和腦梗死的保護因素[13]。D-D與IS關系密切,普通人群D-D升高可增加罹患IS的風險[14]。CRP在早期IS病人的診斷中有較高的應用價值[15]。

IS屬于中醫學的“中風”范疇。關于缺血性中風的病機,多數中醫醫家均認為是本虛標實,本虛指腎虛,標實主要指血瘀痰阻絡脈。因此,IS的主要病機是腎虛血瘀、痰阻絡脈[16]。IS的主要病機以腎虛血瘀痰阻為主,貫穿IS的發病過程,故補腎化瘀祛痰通絡為治療大法。本課題組根據補腎化瘀祛痰通絡法臨床篩選和總結出治療IS療效顯著的經驗方——恒清Ⅲ號方,且已獲得上海市科委臨床醫學領域項目立項(課題編號：19401970600)。恒清Ⅲ號方由肉蓯蓉、熟地黃、丹參、川芎、當歸、石菖蒲、瓜蔞子、水蛭、地龍、天麻、鉤藤等組成,共同發揮補腎化瘀、祛痰通絡作用,從而治療IS。

本研究結果顯示：對照組、觀察組總有效率分別為65.69%、83.50%,觀察組總有效率高于對照組(P<0.01)。與治療前比較,對照組和觀察組治療后NIHSS、CCS、中醫證候總積分均下降(P<0.05),ADL、BI、FMA及GQOL-74評分均升高(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組NIHSS、CCS、中醫證候總積分均下降(P<0.05),ADL、BI、FMA、GQOL-74評分均升高(P<0.05)。與治療前比較,觀察組治療后血小板黏附率、紅細胞比容、血漿黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均降低(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組血小板黏附率、紅細胞比容、血漿黏度、全血低切黏度及全血高切黏度均降低(P<0.05)。與治療前比較,觀察組治療后血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平均降低(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組血清RBP4、SAA、NSE及MMP-9水平均降低(P<0.05)。與治療前比較,觀察組治療后血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平均降低(P<0.05)。與對照組治療后比較,觀察組血清Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平均降低(P<0.05)。

綜上所述,恒清Ⅲ號方能顯著改善IS病人的臨床癥狀,其作用機制可能與降低IS病人血黏度及血清RBP4、SAA、NSE、MMP-9、Apelin-13、FGF23、Klotho、D-D及CRP水平有關。