老年心力衰竭病人運動前后氧化應激變化及其與遠期心功能和預后的相關性

王國峰,徐煒棉,楊凱瑞,李 寧

心力衰竭具有高死亡率和高再住院率的特點,尤其在老年病人中,已成為全球性公共問題[1]。運動療法是預防老年心力衰竭發作和進展的有效干預措施,并已被多個臨床指南推薦[2]。運動耐量證實是相較于心臟功能,如左室射血分數(LVEF)重要的預后指標,運動療法通過外周和中樞機制介導,改善骨骼肌質量和功能,調節外周血管內皮功能和神經體液的相互作用[3]。然而,上述變化不能解釋運動有益療效的相關機制。近年來,隨著有氧間歇訓練對老年心血管疾病的療效被證實,氧化應激反應在心血管疾病中的作用逐漸被關注。高敏等[4]研究顯示,氧化應激的短暫和適量產生充當調節能量代謝和蛋白質合成的信號轉導因子,有助于適度運動引起的生理功能適應。李杰等[5]研究指出,心力衰竭病人過度的氧化應激可誘導心肌細胞肥大、細胞凋亡和鈣超載,影響病人預后。既往臨床多關注輕度、中度有氧運動對心力衰竭氧化應激及預后的影響[6],高強度有氧運動后老年心力衰竭病人氧化應激的波動情況及其與病人心功能及預后的相關性研究較少。本研究納入276例老年心力衰竭病人,旨在探討老年心力衰竭病人運動前后氧化應激變化情況,并分析其與心功能和預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月—2020年4月于我院就診的276例老年心力衰竭病人。納入標準：符合急慢性心力衰竭診斷標準[7];年齡60～80歲;原發性心力衰竭,首次發病;心功能分級Ⅰ～Ⅲ級;接受并可耐受高強度有氧運動。病人或家屬簽署知情同意書,本研究經醫院倫理委員會批準。排除標準：病人入組前30 d內出現急性冠脈綜合征或既往有心臟手術史;存在嚴重瓣膜性疾病;因肌肉、關節、骨骼等問題無法進行運動康復訓練;既往規律運動。剔除標準：依從性差,不能按時配合研究數據采集;高強度有氧運動干預期間死亡;研究過程中發生嚴重并發癥不能繼續完成研究。

1.2 研究方法 所有病人均接受3個月的高強度有氧運動訓練,記錄病人入院時及運動訓練后活性氧代謝物(d-ROM)值,記錄心功能指標。采用Pearson相關分析d-ROM改變量(△d-ROM)與病人心功能指標的相關性;根據△d-ROM值變化情況將病人分為正性組和負性組,使用Kaplan-Meier 分析△d-ROM值對病人預后的影響;記錄病人預后情況,根據病人預后情況分為預后不良組和預后良好組,采用Logistic多因素分析老年心力衰竭病人運動訓練后預后不良的危險因素。

1.3 資料收集 入院后24 h內收集病人一般資料,包括年齡、性別、體質指數(BMI)、心功能分級、合并癥、血壓、藥物治療、實驗室檢查指標等。同時收集運動訓練前及運動訓練后d-ROM值,并于運動訓練結束后記錄病人心功能指標、預后等情況。

1.3.1 實驗室檢查指標 于入院時采集病人空腹外周靜脈血5mL,室溫靜置30 min后,在4℃條件下,以3 000 r/min離心,15 min后取上清液,置于-80 ℃冰箱中待檢。采用全自動生化分析儀(Beckman Coulter,AU5800,US)測量血肌酐、丙氨酸氨基轉移酶、血紅蛋白等指標。

1.3.2 d-ROM測量方法 于入院時及運動訓練后,在4 ℃條件下,以3 000 r/min離心,15 min后取上清液,置于-80 ℃冰箱中血清樣品,使用自由基分析儀(FREE Carpe Diem;Wismerll,Japan)及d-ROM試劑盒(DI-003b,Wismerll)進行d-ROM測定?！鱠-ROM=運動訓練后d-ROM-入院時d-ROM。

1.3.3 心功能指標測量 于入院時及運動訓練后使用全自動免疫化學發光儀(Roche,Cobase 601,Switzerland)及其配套酶聯免疫試劑盒測量病人超敏心肌肌鈣蛋白T(hs-cTnT)、N末端B型利鈉肽前體(N terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。使用心臟超聲(Philips,Affiniti30,Netherlands)測定病人心功能指標,包括左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、LVEF、左心房容積(left atrial volume,LAV)等。

1.3.4 心肺運動試驗 訓練后使用呼出氣體分析儀(Cpex-1;Inter Reha Japan)通過逐次呼吸法進行呼出氣體分析,測量病人峰值攝氧量(peak oxygen uptake,VO2)、峰值二氧化碳產生量(carbon dioxide production,VCO2)和分鐘通氣量(minute ventilation,VE)。

1.4 隨訪 隨訪1年,記錄病人預后情況,將發生心力衰竭全因死亡或隨訪過程中需進行輔助系統植入治療定義為預后不良。預后良好定義為未發生相關事件。

2 結 果

2.1 隨訪結果 老年心力衰竭病人訓練前后氧化應激變化及其與心功能的相關性分析 老年心力衰竭病人訓練前后氧化應激素與心功能指標變化見表1。Pearson相關系數分析顯示：△d-ROM值與病人hs-cTnT、NT-proBNP呈正相關(P<0.001),與LVEF呈負相關(P<0.001),與LVEDD、LAV無相關性(P>0.05)。詳見表2。

表1 老年心力衰竭病人運動前后氧化應激及心功能變化(±s)

表2 △d-ROM值與老年心力衰竭病人心功能指標的相關性分析

2.2 △d-ROM值與病人預后的相關性分析 根據△d-ROM值的變化情況將病人分為正性組[△d-ROM值為40.65(18.78,60.43)mmol/L]152例和負性組[△d-ROM值為-30.87(-55.42,-10.64)mmol/L]124例。Kaplan-Meier分析結果顯示：正性組預后不良風險高于負性組(Log Rankχ2=4.412,P=0.036)。詳見圖1。

圖1 △d-ROM值與病人預后的Kaplan-Meier曲線

2.3 老年心力衰竭病人預后的單因素分析 接受運動訓練的276例老年病人中44例預后不良病人為預后不良組,232例預后良好病人為預后良好組。預后不良組訓練后BMI、NT-proBNP、△d-ROM、VE/VCO2高于預后良好組,LVEF低于預后良好組(P<0.05)。詳見表3。

表3 老年心力衰竭病人預后的單因素分析

2.4 老年心力衰竭病人運動訓練后預后不良的影響因素分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示：BMI(OR=1.305)、△d-ROM(OR=1.428)、VE/VCO2(OR=1.249)是老年心力衰竭病人預后危險因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 老年心力衰竭病人預后不良的影響因素分析

3 討 論

運動療法是防止老年心力衰竭病人發生不良心血管事件的重要方法,能有效改善病人骨骼肌質量和功能,調節外周血管內皮功能和神經體液的相互作用[8]。相關研究指出,運動療法可影響病人活性氧產生和抗氧化防御之間的平衡,且適度產生活性氧有利于老年心力衰竭病人運動生理適應[9]。Aimo等[10]研究指出,活性氧過度累積通過氧化膜磷脂、蛋白質和DNA誘導心肌細胞凋亡,增加老年心力衰竭病人預后不良的風險。因此,臨床將長期輕度、中度有氧運動或間歇高強度有氧運動應用于老年心力衰竭病人中,探討其對病人氧化應激反應的影響[11]。本研究納入老年心力衰竭病人,探討高強度有氧運動后病人氧化應激變化情況及其對病人預后的影響。

Kiyuna等[12]研究顯示,血清d-ROM值與射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)病人紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級評估的嚴重程度相關,且高d-ROM組因心力衰竭惡化再入院率明顯增加。本研究結果顯示,△d-ROM值越高老年心力衰竭病人心功能及預后越差?；钚匝鯀⑴c能量代謝、蛋白質合成和線粒體生物過程,與運動相關的氧化應激輕度增加有利于改善老年心力衰竭病人預后[13]。由于老年心力衰竭病人線粒體DNA病理損傷,無法處理過量活性氧,導致活性氧異常累積。因此,因急性運動而異常增加的活性氧反映了老年心力衰竭病人對過度氧化應激的不當處理。Chen等[14]關于活性氧對心肌細胞功能影響的研究指出,心肌細胞損傷越重,對活性氧的代謝越差。另一方面,過度的氧化應激反應產生的活性氧導致錯誤折疊的蛋白質、羰基蛋白質和脂褐質增加,破壞細胞膜功能,促進細胞凋亡;誘導的內皮型一氧化氮失活,加速血管內皮功能及心肌細胞損傷,增加老年心力衰竭病人不良預后風險。

老年心力衰竭病人運動訓練后預后影響因素較多。既往研究顯示,NT-proBNP、LVEF是運動訓練后老年心力衰竭病人不良預后的預測因子[15],但本研究結果中未得到相似結論,分析可能因為納入的人群中包含了射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)和HFpEF病人,因此NT-proBNP、LVEF預測效果欠佳。本研究結果顯示,△d-ROM值、BMI、VE/VCO2為老年心力衰竭病人不良預后的危險因素。分析認為：高BMI病人中脂質(如氧化低密度脂蛋白超載),導致促炎泡沫細胞形成,增加病人容量超負荷,促進心肌細胞內質網應激、線粒體功能障礙和細胞凋亡[16]。Pena等[17]關于肥胖與心臟代謝變化的研究指出,過量脂質通過巨噬細胞代謝機制誘導M1巨噬細胞極化,引起循環葡萄糖和脂肪酸底物變化,增加心肌細胞脂毒性和缺氧。Sciomer等[18]研究顯示,病人高脂質狀態導致機體處于慢性炎癥狀態。炎癥反應釋放的循環促炎細胞因子與M1巨噬細胞極化存在潛在協同機制,通過代謝底物、激素、局部炎癥信號分子、機械拉伸和缺氧誘導信號誘導心功能損傷。VE/VCO2被認為是通氣效率和自主神經功能的標志物,與心力衰竭病人肺灌注不良、休息和運動期間心排血量受損、早期乳酸積累、骨骼肌和化學感受器敏感性升高及去適應有關。Izawa等[19]研究顯示,VE/VCO2是心血管疾病死亡率的強預測因子。Valentim等[20]研究顯示,VCO2在10.1～13.9 mL/(kg·min)的基礎上增加VE/VCO2,可提高對心血管高死亡率病人的分層管理。進一步證實VE/VCO2在老年心力衰竭病人預后預測中的價值。

綜上所述,運動訓練后△d-ROM值越高的病人心功能及預后越差,且△d-ROM值是老年心力衰竭病人預后的獨立危險因素。本研究的局限性在于樣本均來源于同一中心,結論推廣性受限;研究過程中未對HFrEF和HFpEF病人進行分類探討,研究結果可能存在偏倚。今后需進行多中心研究,并對HFrEF和HFpEF病人進行分類探討,進一步驗證本研究結論。