非小細胞肺癌肝轉移預后的列線圖構建

鄧躍揚, 廖志曉, 朱津麗, 周京旭, 董 碩, 賈英杰

(1. 天津中醫藥大學第一附屬醫院 腫瘤科, 天津, 300193; 2. 國家中醫針灸臨床醫學研究中心, 天津, 300193;3. 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院,廣東 廣州,510405;4. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院 腫瘤科, 廣東 廣州, 510405)

肺癌在全球惡性腫瘤中的發病率和致死率均居前列。約85%的肺癌患者為非小細胞肺癌(NSCLC), 超過50%的患者在確診時已處于晚期階段[1]。肝轉移是NSCLC患者常見且預后最差的轉移類型[2],晚期肝轉移的發生率可達20%[3], 患者中位總生存時間(OS)約為7個月[4-5]。相較于腦轉移與骨轉移,目前有關NSCLC肝轉移的臨床特征、治療方式、預后評估的研究仍比較欠缺。本研究基于監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫探討NSCLC肝轉移患者的臨床特征及預后相關因素,并構建OS和癌癥特異性生存率(CSS)列線圖,通過更準確地預測NSCLC肝轉移患者的生存情況,及早識別出高風險患者并采取分層治療,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

使用SEER*Stat軟件(8.3.9版)下載2010—2019年診斷為原發性NSCLC患者的臨床資料。納入標準: ① 年齡≥18歲的成年患者; ② 患者只有1個原發性腫瘤; ③ 經陽性組織學確診為NSCLC者; ④ 患者具有完整的臨床病理及生存信息。排除標準: ① 通過尸檢或僅根據死亡證明獲得診斷者; ② 生存時間及死亡原因未知者; ③ 病理分級、TNM分期、腫瘤直徑、轉移器官、治療記錄缺失或不完整者。最終納入79 977例原發性NSCLC患者,并分為肝轉移組與非肝轉移組。具體流程見圖1。

本研究以OS和CSS為結局指標, OS被定義為肺癌診斷至任何原因導致的死亡的隨訪時間, CSS被定義為肺癌診斷至因肺癌死亡的隨訪時間。本研究已簽署《SEER數據使用協議》,鑒于數據庫的公開數據均已消除識別信息,因此不需要知情同意和倫理審查。

1.2 統計學分析

將原發性NSCLC患者分為肝轉移組與非肝轉移組,并將肝轉移組又分為訓練集與驗證集(比例為7∶3), 訓練集用于構建列線圖和風險分類系統,驗證集用于驗證模型。年齡和腫瘤直徑的最佳截斷值由X-tile軟件確定。采用χ2檢驗比較分析肝轉移組的臨床特征。采用Cox比例風險回歸分析篩選獨立預后因素,將單因素分析中P<0.05的因素納入多因素分析。根據多因素分析的結果建立OS和CSS列線圖,并使用受試者工作特征(ROC)曲線和校準曲線驗證模型的區分度和校準度?；谟柧毤颊叩牧芯€圖總分建立風險分類系統,將患者分為高風險和低風險預后組,通過Kaplan-Meier方法和Log-rank檢驗比較組間的生存差異。采用SPSS 26.0和R 4.1.2軟件進行數據處理。隨機分組、χ2檢驗和Cox回歸分析使用SPSS軟件。列線圖和校準曲線使用R軟件的“survival”和“rms”包生成。ROC曲線使用“survival”和“timeROC”包繪制。Kaplan-Meier生存曲線使用“survival”“tibble”“survminer”和“ggplot2”包制作。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 肝轉移與非肝轉移NSCLC患者的臨床特征比較

納入的NSCLC患者的臨床特征見表1。結果表明,性別、年齡、原發部位、組織學分類、病理分級、腫瘤直徑、T分期、N分期、遠處轉移、手術、化療、放療與肝轉移相關,組間差異有統計學意義(P<0.001); NSCLC患者中,男性、年齡18～71歲、肺上葉部位、鱗癌、低分化程度、腫瘤直徑>2.6 cm、T4期、N2期、有骨轉移、無腦轉移、無肺轉移患者發生肝轉移的比率相對較高。從治療方面來看,肝轉移患者更少接受原發部位和轉移部位手術以及放療,而更多接受化療。此外,發生肝轉移患者的中位生存時間短于未發生者。

表1 肝轉移與非肝轉移NSCLC患者臨床特征比較[n(%)]

2.2 NSCLC肝轉移患者OS和CSS的預后因素

單因素分析結果顯示, N分期、偏側性、轉移部位手術、放療、肺轉移與OS無顯著相關性(P>0.05), N分期、原發部位、偏側性、轉移部位手術、放療與CSS無顯著相關性(P>0.05)。多因素分析發現,年齡、性別、腫瘤直徑、組織學類型、病理分級、原發部位手術、化療、骨轉移、腦轉移均是OS和CSS的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 OS和CSS的多因素Cox回歸分析

2.3 預后列線圖的構建

基于OS和CSS的獨立危險因素分別構建列線圖。根據列線圖可得到每個因素對應的分值,通過分值相加得到的總分定位在總分軸上即可確定1、3年OS和CSS的估計概率。

在OS和CCS列線圖中,化療對預后的影響最為顯著,其次是原發部位手術; 病理分級、有無骨轉移、有無腦轉移、年齡和組織學類型對預后的影響中等,而腫瘤直徑及性別對預后的影響不大。見圖2。

2.4 列線圖的評價和驗證

ROC曲線顯示, OS列線圖訓練集1、3年的曲線下面積(AUC)分別為0.755、0.756, 在驗證集中分別為0.736、0.755。CSS列線圖訓練集1、3年的AUC分別為0.751、0.750, 在驗證集中分別為0.734、0.750, 表明模型具有良好的區分能力。1、3年OS和CSS的校準曲線接近45°對角線,提示列線圖預測的存活率與實際觀察值具有良好的一致性。見圖3。

2.5 風險分層系統

使用X-tile軟件計算列線圖總分與預后相關的最佳臨界值,結果顯示最佳OS閾值為204.22, 最佳CSS閾值為203.90。訓練集和驗證集的Kaplan-Meier曲線顯示,低風險組的預后優于高風險組,差異有統計學意義(P<0.001), 提示該風險分層能夠較準確地識別出高?；颊呷后w,并將患者分成預后有顯著差異的2個風險亞組。見圖4。

3 討 論

肝轉移是影響NSCLC患者預后和引起死亡風險增高的關鍵因素[6], 即使是單一肝臟轉移的患者,也需要給予足夠的治療強度。本研究主要分析了SEER數據庫中NSCLC患者臨床特征與肝轉移發生率的關系,進一步建立了預測NSCLC肝轉移患者生存率的列線圖,其中包含了化療、原發部位手術、病理分級、骨轉移、腦轉移、年齡、組織學類型、腫瘤直徑和性別共9個變量, ROC曲線和校準曲線結果表明,列線圖具有良好的預測效能,可以為更早發現高?；颊呒案行У刂委煾无D移患者提供臨床指導。

本研究中,年輕患者發生肝轉移的風險較高,其原因可能是年輕患者擁有較好的血管生成微環境,由此可促進腫瘤生長和轉移,且其較長的生存期增加了發生轉移的風險時間,同時腫瘤需要更具侵襲性才能逃脫年輕個體的免疫監測。此外,老年患者因細胞增殖變慢,激素濃度以及細胞對激素的反應性發生改變,腫瘤生長轉移的血管化生受損,因而腫瘤的侵襲性降低[7]。因此,臨床上對年齡較小的肺癌患者應加強監測,以了解是否發生肝轉移,并制訂完善的臨床策略以改善預后。本研究證實, NSCLC肝轉移患者的生存時間與性別、年齡、組織學類型、病理分級、腫瘤直徑、骨轉移、腦轉移、原發部位手術、化療等因素有關; 其中,腫瘤病理分級越高,組織侵襲性越強,相應的生存期也越短; 腫瘤越大,患者的預后越差,這可能是因為更大的腫瘤會產生更多的克隆形成細胞,且隨著腫瘤增大,腫瘤細胞對治療的敏感性也會降低[8]。合并遠處轉移的肺癌患者預后不良這一結論已達成普遍共識,有研究[9]進一步發現多器官多灶轉移與更短的無進展生存期(PFS)(0～1個器官為5.7個月, 2～3個器官為3.5個月, ≥4個器官為2.7個月)和較低的疾病緩解率(36%、29.8%、18.2%)相關,差異有統計學意義(P<0.001)。

NSCLC肝轉移患者的預后較差。目前單一的治療方法都有一定的局限性,且長期療效不佳,而綜合治療往往能夠提高療效,但仍需進一步研究來闡明最佳治療方案。由于已出現肝轉移灶,相當比率的患者不能接受根治性肺切除術。本研究發現原發部位手術可較為顯著地改善患者的生存率,回顧性研究[10]也顯示姑息性肺切除術的死亡率低于2%, 5年生存率為11%～30%。當肝轉移灶為單個或局限于1個肝葉時,可選擇手術切除。研究[11]提出,雖然肝轉移瘤手術近期療效佳,但長期預后不佳,中位PFS僅為6.3個月,最終均死于腫瘤進展。本研究同樣發現肝轉移灶手術治療的效果并不理想。

對于不能手術的肺癌肝轉移患者,應以全身化療為主[12]。由于肝內藥物濃度低,化療有效緩解期較短。肝動脈化療栓塞通過超選擇栓塞腫瘤供應血管,可明顯提高局部控制率,但栓塞后會使側支循環及新生毛細血管形成,導致血液藥物濃度減小,也會影響治療效果。有研究[11]進一步表明全身化療聯合局部介入治療的有效率為65%,中位PFS為7.9個月,療效優于單獨手術及化療。還有研究[13]推斷對于直徑較大的肝轉移病灶,可先用消融術減小腫瘤負荷,而后用動脈化療栓塞術進一步提高療效。在肝轉移灶數目不超過5個且腫瘤直徑小于6 cm的情況下,放療可用于肺癌肝轉移患者。本研究中,放療并不能改善患者的OS和CCS, 這可能與放療后肝臟常出現新的轉移有關。指南[14]提示,放療仍可作為轉移性NSCLC患者緩解疼痛、減輕并發癥、提高生活質量的姑息性治療,并在寡灶性疾病、中樞神經系統轉移和聯合治療中發揮積極的作用。

目前靶向和免疫治療已成為肺癌轉移治療的重要方向,晚期NSCLC患者的5年生存率已提高至22%[15]。肺癌的分型也由病理組織學分類進一步細分為基于基因的分子亞型,約73.9%的NSCLC患者可檢測出相關驅動基因突變[16],這部分患者可從特定的靶向藥物中獲益。研究[17]提出,對于野生型NSCLC伴肝轉移者,化療聯合貝伐珠單抗仍能提供更好的整體生存效益。此外,對于驅動基因野生型的晚期NSCLC患者,免疫治療是目前一線治療的基石[18]。需要注意的是,免疫治療對肝轉移的療效不佳[19], 這可能與肝臟中免疫細胞多處于免疫耐受狀態,分化的細胞亞群多發揮促腫瘤生長作用,從而形成免疫抑制性的腫瘤微環境密切相關[20]。免疫染色結果[9]也顯示,肝轉移患者的PD-L1表達和CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞密度的比率均低于無肝轉移的患者(0%與30.8%,P=0.088)。研究[20]發現,阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗治療可顯著提高NSCLC肝轉移人群的生存獲益,有望成為新的標準的一線治療方案。Mata分析[21]提示,在晚期野生型NSCLC患者的一線治療中,免疫聯合化療的長期生存率顯著優于標準化療。此外,免疫聯合放療可以更大程度地減少T細胞的凋亡,緩解免疫抑制,提高療效[22]。

本研究存在的局限性: ① SEER數據庫未收錄靶向和免疫治療的具體信息,因此無法納入該預后分析。② SEER數據庫缺乏詳盡的治療方案、部分腫瘤標志物等關鍵指標,可能會影響預測模型的準確性和全面性。③ 回顧性研究可能會導致固有偏倚,只納入病例數據完整的患者可能會導致選擇偏倚。④ 本研究中缺少獨立的外部驗證,可能會影響預測模型的實用普遍性。

綜上所述,本研究基于化療、原發部位手術、病理分級、骨轉移、腦轉移、年齡、組織學類型、腫瘤直徑和性別共9個指標建立的NSCLC肝轉移患者生存率列線圖的區分能力良好,可準確評估患者的OS和CSS,并對優化個體化治療提供參考。