以睡眠相關呼吸功能不全為突出表現的兒童硒蛋白N1相關肌病1例報告

郭恩玉, 李自普, 王建龍, 王文杰, 姜 山, 朱洪峰

(1. 山東省濟寧市第一人民醫院 兒科, 山東 濟寧, 272011;2. 青島大學附屬婦女兒童醫院 心臟中心, 山東 青島, 266034;3. 山東省濟寧市第一人民醫院 放射科, 山東 濟寧, 272011)

硒蛋白N1相關肌病(SEPN1-RM)亦稱為SEPN1基因相關肌病,是一種罕見的常染色體隱性疾病,即由SEPN1基因突變導致硒蛋白缺乏的肌病[1-2]。 SEPN1-RM主要臨床特征為軸向肌肉無力、早期脊柱側彎、脊柱僵硬和嚴重的呼吸功能不全[3]。特征性現象為持續進展的脊柱側彎,肢體肌肉無力但可以保持穩定,患者具有正常步態能力。本文報告1例SEPN1-RM患兒的臨床表現及致病基因,并復習國內外相關文獻,現報告如下。

1 臨床資料

患兒,女, 12歲,因“活動性乏力1年,胸悶、咳嗽4 d”入院。患兒近1年活動后乏力,上下樓梯時明顯,夜間睡眠平臥困難伴張口呼吸,白天思睡。入院4年前患兒出現跳躍困難。入院4 d前患兒活動后乏力較前明顯,胸悶,易出汗,時有憋喘,偶有咳嗽,有痰不易咳出。患兒平素活動動作較同齡兒童慢,喜靜,二胎,足月因“臍帶繞頸”行剖宮產娩出,出生時體質量3.5 kg, 抬頭時間不詳, 7～8個月會坐, 1歲3個月會走。父母身體健康,非近親結婚; 患兒哥哥, 10歲時于當地診所輸液過程中自訴“胸悶”,其后逐漸入睡,前往醫院就診過程中去世。患兒妹妹6歲,體健。

體檢: 心率110次/min, 呼吸頻率28次/min, 收縮壓115 mmHg、舒張壓78 mmHg, 體質量41 kg, 身高142 cm, 體質量指數(BMI) 20.3 kg/m2。肌病面容,即顏面浮腫、閉目無力、面部表情少。全身毛發稍重,以背部為著,可見右側頸動脈搏動。扁桃體Ⅰ～Ⅱ°增大。雙側胸廓對稱,呈“桶狀胸”,以腹式呼吸為主。胸部肌肉假性肥大。三凹征(-),雙肺呼吸運動一致,胸廓擴張度雙側對稱,但幅度小。雙肺呼吸音粗,呼吸音減低。心前區無隆起及異常搏動,未觸及震顫及心包摩擦感,心律齊,肺動脈瓣區可聞及Ⅱ級雜音。腹部查體未見異常。脊柱側彎,即兩側肩峰不對稱,胸椎側凸。頸部活動不受限,骶尾部可見皮毛竇,未見分泌物。Gower征陽性。無關節攣縮。四肢肌力Ⅴ級,肌張力正常。雙膝腱反射未引出,跟腱反射減弱。Babinski征及Oppenheim征均陰性。

輔助檢查示心肌酶譜正常,心電圖示竇性心動過速; 超聲心動圖示右心增大,三尖瓣反流(少量),肺動脈高壓(輕度),左室舒張功能減低。胸部CT示雙肺炎、心臟增大、胸廓形態失常、胸壁肌肉萎縮。脊柱X線正位片顯示胸腰椎生理曲度變直,胸椎側彎。胸部MR示胸部肌群及雙上臂肌群廣泛性肌肉萎縮,心臟體積增大。顱腦MR未見異常。脊柱MR示胸椎側彎,腰骶尾部皮下軟組織水腫征象,椎管旁肌肉廣泛萎縮。肺功能檢測示最大肺活量0.89 L, 占預計值37.6%, 用力肺活量0.84 L, 占預計值36.6%, 提示為重度混合性通氣功能障礙,以限制性為主,小氣道通氣功能障礙。肌電圖示肌源性損害。

患兒夜間睡眠狀態下經皮血氧飽和度維持在80%左右,心率波動于100～135次/min, 呼吸頻率20～30次/min, 給予鼻導管吸氧后經皮血氧飽和度維持在90%左右。患兒晨起后仍思睡,逐漸出現呼之不應,強刺激反應差。血氣分析示pH值7.08、pa(CO2)115 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),pa(O2) 58 mmHg, HCO3-測不出, Lac 0.2 mmol/L。給予面罩吸氧及強刺激后患兒清醒,復查血氣分析pH值7.36、pa(CO2) 65 mmHg、pa(O2) 141 mmHg、HCO3-31.7 mmol/L、BE 8.6 mmol/L。根據患兒血氣分析的特點考慮存在睡眠相關呼吸功能不全,因此于睡眠時給予鼻罩無創呼吸機輔助呼吸,采用雙水平氣道正壓通氣模式,呼吸頻率15～18次/min, 氣道峰壓(PIP)、呼氣末正壓(PEEP)分別為12～15、2 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa), 吸入氧濃度35%, 潮氣量120～160 mL。復查血氣分析, pH值7.40,pa(CO2) 68 mmHg,pa(O2) 160 mmHg, HCO3-42.1 mmol/L(患兒夜間睡眠)。患兒出院后采用ResMED V型便攜家用呼吸機ST模式睡眠狀態下輔助通氣,呼吸頻率20次/min, PIP、PEEP為14、3 cmH2O, 吸入氧濃度30%。

根據患兒病史、體檢及輔助檢查結果,遺傳性肌病不能除外。經患兒監護人同意和簽署知情同意書,并通過醫院醫學倫理委員會同意,采集患兒及其父母外周靜脈血送北京全譜醫學檢驗實驗室行全外顯子組測序。應用illumina公司NovaSeq 6000系列測序儀進行高通量測序(PE150), 測序覆蓋人基因組中19 396個基因的編碼區及部分非編碼區,捕獲區間大小51 Mb; 目標序列測序覆蓋度不低于99%。對檢測到的高質量變異進行各大數據庫的關聯注釋。借助Provean、SIFT、Polyphen2-HVAR、Polyphen2-HDIV、M-Cap、Revel、Mutationtaster等蛋白結構預測軟件, MaxEntScan剪切位點預測軟件等對其危害性進行分析,篩選出對蛋白結構可能存在有害影響的變異。測序發現患兒攜帶SEPN1基因復合雜合變異(圖1), 其一為c.1396(exon11)C>T, 氨基酸改變p.Arg466Trp, 為錯義突變,來源于父親; 另一突變位點為c.156(exon1)_c.183+7(IVS1)delCGCCGAGGCCCAGGCGGCCGCGCGGCAGGTCCGGG, 氨基酸改變p.His52Glnfs*5, 為移碼突變,來源于母親。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)指南(2015), 變異為可能致病。患兒SEPN1基因復合雜合變異分別遺傳自父母,其父母均只攜帶其中1個雜合變異,符合先證者及其家系成員表型及基因型的共分離特征。根據病史、家族史、查體及基因結果,患兒確診SEPN1-RM。

1個月后門診隨訪,患兒夜間睡眠好,人機同步好,晨起無乏力、胸悶,白天無思睡。心臟聽診心前區雜音消失。復查血氣分析, pH值7.43,pa(CO2) 41 mmHg,pa(O2) 98 mmHg, HCO3-27.0 mmol/L。超聲心動圖提示右心大小正常,未見三尖瓣反流,肺動脈壓力正常,左心室射血分數64%; 心電圖檢查未見異常。目前隨訪2年, PIP、PEEP為14、5 cmH2O, 血氣分析提示pa(CO2)和pa(O2)均正常,可正常生活,脊柱側彎未加重,心臟結構及功能正常。

2 討 論

SEPN1-RM是由SEPN1基因編碼的硒蛋白N(SelN)遺傳缺陷所致。1998年MOGHADASZADEH B等[3]首次報道了脊柱強直患者的SEPN1基因突變與肌營養不良的相關性。隨后的研究[4]發現依據臨床表現及不同組織病理學特征, SEPN1-RM分為先天性肌營養不良伴早期脊柱強直、先天性肌型比例失調、馬洛里小體肌病和多微軸空病。但隨著認識的深入,SEPN1基因突變相關肌病的病理表現變得更廣泛,從輕度營養不良跡象到先天性肌病模式與肌原纖維紊亂,以連續的組織病理學改變為主要特征[5]。

SEPN1基因位于常染色體1p35-p36, 全長1 770 bp, 包含13 個外顯子,其編碼產物為SelN[6-7]。SelN廣泛表達于65 kDa內質網表面,屬于一種跨膜糖蛋白,為內質網駐留蛋白[6-7]。SelN于胚胎早期和細胞增殖中發揮關鍵作用,其在成人組織中表達水平較低[8]。SEPN1具有抗氧化功能,且參與肌肉鈣穩態的調控[6]。鈣穩態對肌肉的正常發育和分化至關重要。 SEPN1具有Ca2+結合結構域,硒蛋白參與氧化還原反應主要在鈣泵上,改變了內質網中鈣的調節[8]。

SEPN1-RM起病隱匿,早期無特異性表現,病程進展相對緩慢,進行性肌肉損傷的證據有限,表現為正常或僅輕度升高的血清肌酸激酶(CK)、穩定或緩慢進行的輕度至中度肌無力、逐漸出現脊柱屈曲受限和進行性限制性通氣障礙、膈肌無力和呼吸衰竭等[9]。本研究中患兒CK處于正常范圍,完全可以行走,跑步,但跳躍困難。雖軸向無力通常表現為早發,但經常被忽視。由于脊柱伸肌攣縮而屈曲受限,進而發展為脊柱畸形[10]。生理狀態下,患兒在快動眼睡眠期(REM)開始后,除眼球肌肉及膈肌外,其他肌肉張力消失,膈肌為唯一發揮作用的呼吸泵,因此SEPN1-RM患兒于REM期血氧飽和度可降至最低,此期易發生呼吸功能不全[11]。出現脊柱側彎和呼吸功能不全,才被懷疑肌源性疾病。此外,SEPN1基因也表達于肺實質,在SEPN1基因純合突變小鼠中,硒蛋白缺乏引起肺泡異常,肺彈性降低。因此, SEPN1-RM患兒呼吸功能的惡化可能是由呼吸肌無力和肺結構異常共同引起[12]。

本例患兒存在右心增大、肺動脈高壓等表現,與許志飛等[13]報道一致。應用無創呼吸機治療后發現患兒心臟雜音消失,既往超聲心動圖上的心臟結構及心功能異常亦完全消失,提示患兒的心臟改變可能繼發于呼吸功能障礙。SCOTO M等[14]對41例1～60歲的SEPN1-RM患者進行臨床表型分析, 32例接受心臟評估, 27例心電圖和超聲心動圖正常(84%), 5例(16%)存在輕度右心室肥厚和輕度肺動脈高壓者,給予呼吸機輔助呼吸后有所改善,認為心臟改變繼發于呼吸功能不全。研究還指出,大多數患者的運動功能基本上是穩定的,僅有15%的病例中有顯著運動受限和功能殘疾的進展。SCHARA U等[9]報道11例青少年SEPN1-RM的表型及長期隨訪,其中7例患兒接受心電圖和超聲心動圖檢查,均未發現心臟受累。其研究還發現患兒近端肌肉無力和肌張力低下的進展是緩慢的,患兒至成年基本活動無顯著受限。但巴宏軍等[15]報道SEPN1基因突變可導致擴張性心肌病發生,且預后差。

對國內外文獻的回顧研究發現,已報道的SEPN1基因突變以復合雜合為主(11/19), 其基因突變有20個,移碼突變10個,錯義突變9個,無義突變1個[9, 13, 16-18]。SEPN1-RM患兒以女孩為主(11/19), 早期以肌無力及運動發育遲緩為主要表現,肌無力進展緩慢,隨訪中患兒均可獨立行走。SEPN1-RM患兒脊柱側彎的出現時間早于呼吸功能不全,隨著年齡增長,肺活量呈顯著下降趨勢,部分患者需要無創呼吸機輔助呼吸(7/17)。應用無創呼吸機輔助呼吸患兒平均年齡11.3歲,本研究患兒12歲,與報道相符。僅通過臨床表現來診斷SEPN1-RM存在相當大難度。HANKIEWICZ K等[19]報道,在SEPN1-RM患者中,通過全身肌肉磁共振成像,應用熱圖的評分對肌肉中信號和萎縮改變進行表示,發現此病與其他遺傳性肌肉疾病不同,認為肌肉MR對診斷此病有一定特異性。多數文獻[13, 16]指出基因檢測為確診SEPN1-RM最可靠的方法,且可為患兒家庭提供遺傳咨詢及產前診斷。

SEPN1-RM需要與多種伴發呼吸功能不全的神經肌肉病相鑒別,包括脊髓性肌萎縮癥Ⅱ型、杜興氏肌營養不良等。脊髓性肌萎縮癥Ⅱ型病兒早期以肌張力低下為主要表現,逐漸出現全身肌肉松弛和手指震顫,可伴有脊柱畸形,進行性呼吸肌無力而發生呼吸功能不全[20]。杜興氏肌營養不良為癥狀最嚴重的肌肉萎縮癥, CK明顯增高,常伴智力障礙,偶見脊柱畸形,小腿肌肉異常肥大[21-24]。

SEPN1-RM患兒的突出表現為睡眠相關呼吸功能不全,因此患兒睡眠時需采用呼吸機輔助呼吸,以減緩患兒呼吸、心血管系統等并發癥的進展,提高生活質量,降低最終病死率。文獻[13, 19]報告, SEPN1-RM并發呼吸功能不全患者宜采用雙水平正壓通氣模式,此種通氣模式患者易于耐受、裝置簡單且可避免呼吸道梗阻的發生。多數學者[13-14, 19]認為, SEPN1-RM患者睡眠狀態應用呼吸機輔助呼吸后,呼吸功能可不發生進行性惡化。目前,兒童經鼻面罩的雙水平氣道正壓通氣的有效性已得到臨床認可[25-27]。迄今為止,對于SEPN1-RM患兒除給予呼吸輔助治療外,尚無有效藥物治療。基于SEPN1-RM患兒的體外實驗研究顯示,應用N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用,將來有可能成為潛在的藥物治療方法之一,但恢復硒蛋白的正常基因表達才是SEPN1-RM患兒的最佳治療策略。

總之,臨床遇到睡眠相關呼吸功能不全患兒,且存在肌肉系統疾病者,應注意考慮SEPN1-RM。無創正壓通氣治療SEPN1-RM引起的睡眠相關呼吸功能不全,治療效果良好,可減慢此病的進展,避免其早期發生呼吸、循環衰竭,避免猝死。