血清IL-17、IL-23 水平對雷公藤多苷治療類風濕關節炎的預后評估價值?

劉 冰，韓 冰，袁紅亮，汪洪波

秦皇島市中醫醫院,河北 秦皇島 066000

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以多關節進行性骨破壞、侵襲性滑膜炎為主要特征的自身免疫性疾病，好發于20～50 歲青壯年群體，女性發病率高于男性［1-2］。RA早期表現為慢性關節滑膜炎癥，伴有關節腫脹、疼痛、晨僵，如延誤治療可導致關節畸形及功能障礙，致殘率高［3］。雷公藤多苷（tripterygium glycosides，TG）提取于中藥衛矛科雷公藤屬植物，是臨床廣泛應用的非甾體類免疫抑制劑，是治療RA 的常見選擇。研究認為，RA 的發生、發展與機體免疫系統紊亂關系密切，T 淋巴細胞及有關細胞因子在該過程中具有重要作用［4-5］。Th17 是參與RA 疾病進程的重要效應T 細胞亞群，其中白細胞介素17（interleukin-17，IL-17）是該細胞亞群發揮作用的關鍵因子，而白細胞介素23（interleukin-23，IL-23）具有維持Th17 細胞增殖及存活的生理功能。相關研究證實，IL-17、IL-23 異常高表達于RA 患者，且治療后血清水平降低［6-7］，但目前鮮有關于兩者對TG 治療預后評估價值的研究。鑒于此，本研究探討血清IL-17、IL-23 水平對TG 治療RA預后的評估價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2019年1～12月秦皇島市于中醫醫院就診的120 例RA 患者，其中男36 例，女84例；年齡18～74歲，平均（49.51±7.32）歲；體質量指數（body mass index，BMI）18.97～27.05 kg/m2，平均（22.98±1.29）kg/m2。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準1）符合《自身免疫性疾病實驗診斷學》中RA診斷標準［8］，經實驗室檢查結合臨床表現確診；2）入組前至少30天未接受RA治療。

1.3 排除標準1）已出現難以控制的并發癥者；2）TG使用禁忌癥者；3）依從性較差；4）惡性腫瘤患者。

1.4 治療方法采用TG 聯合甲氨蝶呤片治療的120 例RA 患者，口服TG（江蘇美通制藥有限公司；批號：021007；規格：10 mg），每次20 mg，每日3次；口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司；批號：022674；規格：2.5 mg），每次12.5 mg，每周1次。連續治療6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 血清IL-17、IL-23 水平 入院后次日清晨采集受試者5 mL 左右空腹肘部靜脈血，靜置分層后離心半徑12 cm，2 800 r/min離心15 min，收集上清液。采用Multiskan FC 酶標儀（美國Ther‐mo Fisher Scientific 公司）經酶聯免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清IL-17、IL-23水平。

1.5.2 預后評估 參考《2018中國類風濕關節炎診療指南》判斷RA 預后情況［9］，符合以下其中1 條視為預后良好：1）壓痛關節數目≤1 個，腫脹關節數目≤1個，C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）≤1.00 mg/dL，患者視覺模擬評分量表（visual analogue scale，VAS）評分≤1分；2）簡化疾病活動指數（simple disease activity index，SDAI）≤1。SDAI=TJC＋SJC＋PGA＋MDGA＋CRP（mg/dL），TJC 為28 個關節中腫脹關節數目，SJC 為28 個關節中壓痛關節數目，PGA 為患者總體評價（0～10 分），MDGA 為醫生總體評價（0～10 分）。其余視為預后不良。治療完成后進行隨訪，失訪14 例，將81 例預后良好者設為良好組，25 例預后不良者設為不良組。

1.5.3 臨床資料收集與賦值 收集兩組患者臨床資料，包括：年齡、性別、BMI、抽煙（≥5 支/日，且持續≥1 年）、飲酒（酒精攝入量＞30 g/周，且持續≥1 年）、家族史、病毒感染史、過敏史、關節外傷史、合并基礎性疾病種數（高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等）、合并其他免疫系統疾病（強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等）、病程、28個關節疾病活動度評分（disease activity score 28，DAS28）［10］、受累關節（近端指間關節、掌指關節、跖趾關節、腕關節）、腫脹關節數目、晨僵時間＞1 h、人類白細胞抗原-DR4（human leukocyte antigen-DR4，HLA-DR4）陽性、有關節外表現（類風濕結節、類風濕性血管炎、類風濕性心臟病、類風濕性肺病等）、有周身癥狀（消瘦、貧血、乏力、高熱等）、居住環境潮濕、勞動強度（輕體力勞動：從事身體主要處于坐位工作，不太活動；中等體力勞動：從事站立為主的工作，或需來回跑動；高強度體力勞動：從事挖掘、搬運重物等需要較大體力，或導致呼吸、心跳明顯增加的活動）、IL-17、IL-23。對上述可能影響RA 預后的因素進行賦值，并以之為自變量，以預后（良好=0，不良=1）為因變量進行Logistic回歸分析。見表1。

表1 Logistic回歸分析賦值

1.6 統計學方法采用SPSS 26.0 軟件分析數據，計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗；以Logistic 回歸分析法計算導致RA預后不良的危險因素比值比（odd ratio，OR）及95%CI；建立受試者工作特征ROC曲線以分析血清IL-17、IL-23 對RA 預后的預測作用。P＜0.05 為差異有統計學意義，一致性分析采用Kappa檢驗。

2 結果

2.1 血清lL-17、lL-23 水平及其他RA 預后可能影響因素分析與良好組比較，不良組DAS28評分、HLA-DR4 陽性分布，血清IL-17、IL-23 水平均較高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組年齡、性別、BMI、抽煙、飲酒、家族史、病毒感染史、過敏史、關節外傷史、合并基礎性疾病種數、合并其他免疫系統疾病、病程、受累關節、腫脹關節數目、晨僵時間＞1 h、有關節外表現、有周身癥狀、居住環境潮濕、勞動強度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血清lL-17、lL-23水平及其他RA預后可能影響因素

2.2 RA預后影響因素Logistic回歸分析DAS28評分、HLA-DR4陽性、IL-17、IL-23均是TG治療RA預后不良的影響因素（P＜0.05）。見表3。

2.3 血清lL-17、lL-23 水平對RA 預后評估價值血清IL-17、IL-23預測RA預后不良的最佳截斷點分別為22.24、140.67 ng/L，曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.786、0.723；經Kappa一致性檢驗，血清IL-17聯合IL-23預測RA預后不良的效能較高（Kappa=0.801，P＜0.05）。見表4 及圖1。

圖1 血清IL-17、IL-23水平對RA預后評估價值的ROC曲線

表4 血清lL-17、lL-23水平對RA預后評估價值分析

3 討論

RA 是一種慢性致殘性自身免疫系統疾病，以滑膜增生、多種炎癥細胞浸潤，骨與軟骨破壞為主要病理特征。目前臨床尚未完全闡明RA 發病機制，隨著免疫學及分子生物學的發展，發現Th1/Th2 細胞失衡、細胞因子、性激素、細胞凋亡、原癌基因與該病進程密切相關［11-12］。RA主要表現為進行性、對稱性多關節炎，最終導致關節畸變、功能喪失，嚴重影響患者正常生活。該病治療目標在于減輕關節疼痛、僵硬，調節免疫機制、預防畸形，維持正常關節運動功能。TG 作為常用非甾體類免疫抑制劑，是臨床治療RA的常用藥物。盡管TG難以改善RA 已發生的骨質疏松、關節間隙狹窄及軟骨下骨侵蝕，但對其病情具有長效控制作用，可有效延緩疾病進展［13］。由于TG 治療RA 的周期較長，故有必要探究有效的預后評估指標以指導臨床及時調整治療方案，盡可能改善RA預后。

本研究結果顯示，與良好組比較，不良組DAS28評分、HLA-DR4陽性分布及血清IL-17、IL-23水平均較高，且經Logistic 回歸分析顯示上述指標均是TG 治療RA 預后不良的影響因素，提示除DAS28評分、HLA-DR4陽性等常規因素外，血清IL-17、IL-23 水平也是TG 治療RA 預后不良的影響因素。DAS28評分是評估RA病情活動度的綜合性評估指標，根據關節腫脹、疼痛數目，并結合實驗室指標對疾病活動性進行客觀評價［14］。DAS28 評分越高提示RA 活動性越強，免疫系統功能被抑制程度越嚴重，口服TG 難以達到理想效果。HLA 具有高度多態性，其等位基因HLA-DR4 與自身免疫性疾病易感性高度相關，其抗原與病原體的分子結構相似，難以被免疫系統識別而發生自身免疫反應［15］。HLA-DR4 陽性患者在外因或內因刺激下可誘導RA發生，且易并發侵蝕性病變，導致預后不良。IL-17 由活化的中性粒細胞及CD4+Th17 細胞釋放，異常高表達于RA患者血液及關節滑液中。IL-17可促使黏附分子、致炎細胞因子等生成，且可激活繼發中性粒細胞及巨噬細胞，通過多種途徑介導RA炎癥及軟骨破壞。研究認為，IL-17 在RA 發病中有可能處于炎癥反應調節的上游位置，誘導NFκB、RANKL等表達，從而參與T細胞活化、破骨細胞形成、骨破壞等過程［16-17］。IL-23是抗原遞呈細胞分泌的促炎細胞因子，可促進IL-17分泌相關T細胞產生、增殖、存活，且可作用于髓樣細胞、NK 細胞、T 細胞，部分功能甚至超越Th17 細胞領域［18］。血清IL-17、IL-23 水平高提示RA 炎癥損傷較強，骨質破壞嚴重，面臨更高的預后不良風險。

此外，本研究ROC結果顯示，血清IL-17、IL-23預測RA 預后不良的最佳截斷點分別為22.24、140.67 ng/L，AUC 分別為0.786、0.723；經Kappa一致性檢驗，血清IL-17 聯合IL-23 預測RA 預后不良的效能較高，提示血清IL-17、IL-23 單獨及聯合檢測在評估RA預后中有重要作用，可作為TG治療RA 預后評估的可靠指標。對于臨床醫師而言，在采用TG 治療RA 前或治療期間，需加強對患者血清IL-17、IL-23 水平的監測，及時調整治療方案，避免延誤治療時間，改善RA預后。

綜上所述，RA 患者血清IL-17、IL-23 水平異常升高，兩者聯合檢測在TG治療RA的預后評估中具有重要價值。