癌毒病機理論指導老年彌漫大B細胞淋巴瘤的辨治規律*

白潔，孔祥圖，于慧，陳曉麗，朱垚，陸明，4，倪海雯

1 南京中醫藥大學 江蘇南京 210023

2 南京中醫藥大學附屬醫院 江蘇南京 210029

3 南京醫中數據挖掘中心 江蘇南京 210029

4 南京中醫藥大學針灸推拿學院，養生康復學院 江蘇南京 210023

淋巴瘤是原發于淋巴結和淋巴組織的惡性腫瘤，與淋巴細胞增殖分化產生的某種免疫細胞惡變有關，是血液系統的惡性腫瘤。彌漫大B細胞淋巴瘤是其最常見的病理類型。其中老年群體占發病人數的60%以上，由于老年患者存在基礎疾病多、體能狀態差等情況，導致目前的一線治療常因劑量不足或難以耐受而療效不佳[1-2]，如何提高老年群體的臨床療效、延長生存期、提高生存質量、減少不良反應是臨床有待解決的問題[3]。導師倪海雯主任長期從事中西整合淋巴瘤、骨髓瘤的優化治療，余在跟師過程中，導師以國醫大師周仲瑛教授的癌毒病機理論為指導，通過“復合病機”、“復法大方”辨治淋巴瘤積累了豐富的實踐經驗[4]。為了進一步客觀化分析癌毒理論指導的中西整合臨床實踐的淋巴瘤患者的核心病機及用藥規律，導師團隊采用數據挖掘總結本中心老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者的醫案，分析其證、機、方、藥，以期進一步規范及提高癌毒病機理論指導下的老年彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床診治。

資料與方法

1 數據采集

全部病例資料均來自2016年6月—2021年7月在江蘇省中醫院血液科倪海雯主任治療的147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤住院或門診患者，病案的內容包括患者一般情況、診斷、證型、治法、方藥等內容。

2 納入、排除標準

2.1 納入標準 ①符合西醫診斷標準，經病理明確診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤。②年齡≥60歲。③資料完整，包含姓名、就診時間、臨床表現、舌苔、脈象、治法、方藥等內容者。

2.2 排除標準 ①合并心、肝、肺、腎、腦血管等重要臟器功能衰竭者。②合并其他惡性血液病、腫瘤病史者。

3 數據庫構建

由研究者構建數據庫，將符合納入標準的患者姓名、年齡、性別、就診日期、中醫診斷、西醫診斷、臨床癥狀、舌象、脈象、病機、治則治法、處方用藥等逐項錄入 Medcase V5.2 倉公診籍國醫脈案數據記錄挖掘系統，建立醫案數據庫。

4 數據清洗

預處理后的醫案研究數據庫根據研究分析算法類型的不同，進行數據規范化。規范化中醫藥術語分項集進行，主癥及兼癥、中醫診斷、病機參照《中醫診斷學》[5]進行規范；藥物參照《中藥學》[6]進行規范。數據規范化操作參照《中醫臨床醫案數據挖掘研究數據規范化標準》[7]執行。

5 數據分析

通過 Medcase V5.2 倉公診籍國醫脈案數據記錄挖掘系統，運用加強關聯規則數據挖掘運算模型，Medcase Record Mining系 統，Association Rule Analysis平臺，Xminer Operation Tool運算工具及強化FPGrowth算法，從癥狀、病機、用藥等多方面對倪海雯主任治療老年彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床醫案進行數據挖掘。對數據挖掘結果進行人機交互分析，將數據挖掘結果反饋給導師，結合導師意見對挖掘結果進行總結、分析。

結 果

1 病案的基線情況

符合入選標準患者共計147例，診次147次，其中男82例，診次82次，占總數的56%，女65例，診次65，占總數44%，其中年齡最大92歲，最小62歲，中位年齡73歲。

2 頻譜分布情況

2.1 主癥頻譜分布 見表1。表1列舉出頻次≥4的癥狀。其中頻數最高的癥狀是頸部腫塊，達30次，占總數的21%，其次是腹痛，達23次，占總數的16%。

表1 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤主癥頻譜分布

2.2 兼證頻譜分布 見表2。表2列舉出頻次≥11的癥狀。兼癥常見神疲乏力、納差、寐差等。

表2 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤兼癥頻譜分布

2.3 舌象頻譜分布 見表3。此表列舉了頻次≥6的舌象。表3中舌苔大致可分為以痰濕為主的苔白、苔膩；以瘀血為主的質暗、質紫、舌下絡脈青紫；以熱象為主的質紅、苔黃；以虛象為主的苔薄、質淡。

表3 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤舌象頻譜分布

2.4 脈象頻譜分布 見表4。此表列舉了頻次≥1的脈象。表4中脈象分布主要可見細、弦、滑、弱、數、沉等脈象，符合老年患者以虛、痰、熱、瘀為主的病機特點。

表4 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤脈象頻譜分布

2.5 病機頻譜分布 見表5。此表列舉了頻次≥16的病機。根據挖掘結果，病機主要可分為虛實兩端，虛證達126次，占總數的86%。實證以癌毒為主，多兼夾瘀、痰、濕、熱等。

表5 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤病機頻譜分布

2.6 處方用藥頻譜分布 見表6。此表列舉了頻次≥18的藥物。處方中基于癌毒理論的常用藥物為太子參、黃芪、玄參、半枝蓮、莪術、姜黃、浙貝母、茯苓、蛇舌草、夏枯草等。

表6 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤處方用藥頻譜分布

3 集外關聯規則

3.1 臨床癥狀與病機集外關聯分析 運用集外關聯對主癥與病機進行挖掘，設定支持度≥0.02，置信度≥0.10，共產生主癥與病機項集34條，按照項集內容進行二次分布，主癥與病機可分為12組，見表7。對兼證與病機進行挖掘，設定支持度≥0.06，置信度≥0.30，產生兼癥與病機項集33條，按照項集內容進行二次分布，兼癥與病機可分為13組，見表8。

表7 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤主癥與病機集外關聯規則項集（支持度≥0.02，置信度≥0.10）

表8 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤兼癥與病機集外關聯規則項集（支持度≥0.06，置信度≥0.30）

3.2 病機與藥物集外關聯分析 運用集外關聯對病機與藥物進行挖掘，設定支持度≥0.15，置信度≥0.20，共產生病機與藥物項集37條，見表9。

表9 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤病機與藥物集外關聯規則項集（支持度≥0.15，置信度≥0.20）

3.3 臨床癥狀與藥物集外關聯分析 運用集外關聯對主癥與藥物進行挖掘，設定支持度≥0.04，置信度≥0.25，共產生主癥與藥物項集37條，見表10。對兼證與藥物進行挖掘，設定支持度≥0.06，置信度≥0.16，產生兼證與藥物項集34條，見表11。

表10 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤主癥與藥物集外關聯規則項集（支持度≥0.04，置信度≥0.25）

表11 147例老年彌漫大B細胞淋巴瘤兼癥與藥物集外關聯規則項集（支持度≥0.06，置信度≥0.16）

討 論

淋巴瘤為現代病名，中醫典籍中并無提及，根據其臨床表現，現多參考“惡核”石疽”、“痰核”“陰疽”等治療。如《類證治裁》曰：“結核經年，不紅不腫，堅而難移，久而腫痛者為痰核，多生耳、項、肘、腋等處”[8]，《外科證治全生集》云：“陰毒之癥，皮色皆同，然有腫有不腫，有痛有不痛，有堅硬難移，有柔軟如綿，不可不為之辨，不痛而堅如金石，形如升斗，石疽也，此等癥候，盡屬陰虛，無論平塌大小，毒發五臟，皆曰陰疽，”[9]。2009年《規范常見血液病中醫病名建議》確定“惡核”為淋巴瘤中醫學病名[10]。在長期的診療過程中，我們發現老年患者具有發病率高、并發癥多及癥狀復雜多變等特點，是當前的治療難點[11]。如何發揮中醫藥減毒增效的優勢，提高該病的生存預后具有重要實踐意義。導師團隊以國醫大師周仲瑛教授的癌毒病機理論指導臨床辨證[12]。本研究對本中心的147例老年患者癥狀、病機及用藥進行數據挖掘分析，總結得出真實世界國醫大師癌毒病機理論指導下老年彌漫大B細胞淋巴瘤的辨治規律。

1 老年彌漫大B細胞淋巴瘤病機述要

通過本次數據挖掘的結果分析得出，老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者以男性為多，約占56%，中位年齡73歲。高關聯主癥為頸部腫塊、腹痛、發熱；高關聯兼癥為神疲乏力、納差、寐差；高關聯舌脈為苔白、質紅、質淡、細脈、弦脈、滑脈；高關聯病機為虛、毒、瘀、痰、熱；高關聯用藥物為茯苓、白花蛇舌草、半枝蓮、莪術、姜黃。

中醫講求“正氣存內，邪不可干”，腫瘤的發生發展與正氣虧損密切相關。老年腫瘤發病與年老體弱，氣血不足，臟腑衰退，經絡失養等有關[13]。現代醫學認為淋巴瘤的發病是免疫細胞惡性增殖所致，而免疫系統作為人體的防御體系與中醫所說“正氣”不謀而合[14]，正氣虛損是本病發病的基礎。其中，腎為先天之本，腎臟受累，氣化失常，致水液內停，釀生痰濕，脾胃為后天之本，脾胃受損則氣血津液生化乏源或運行失調，加重痰濕、氣滯、瘀血等病理因素，導致其凝滯于體表、臟腑等，故常見頸項、腋下、鼠溪、縱隔、胃腸等處聚生痰核。因此老年患者主癥多見淺表淋巴結腫大，以頸部淋巴結腫大較為多見；或見腹痛、腹脹、下肢水腫等淋巴結腫大壓迫癥狀。

淋巴瘤發病與虛、滯、痰、瘀、毒密切相關[15-16]。本課題組也通過檢索知網中涉及淋巴瘤中醫治療的醫案，得出淋巴瘤的核心臟腑為脾腎兩臟，病理因素側重氣虛、氣滯、痰凝等[17-18]。國醫大師周仲瑛教授在長期的中醫腫瘤辨治過程中提出癌毒病機理論[19-20]。其認為癌毒非單一致病，多與其他病理因素復合[21]。本數據挖掘結果得出老年彌漫大B細胞淋巴瘤的常見病機要素為虛、毒、瘀、痰、濕、熱。切合名家經驗，且分布規律提示老年淋巴瘤的病機特點為以虛為本，癌毒內侵，多因復合。

2 老年彌漫大B細胞淋巴瘤治療策略

惡性腫瘤的治療原則從以“消瘤為主”向“以人為本，人瘤并重”轉換。“扶正治癌”理論指導下的“扶正治癌”方藥具有對機體免疫機能調控和靜止期腫瘤細胞干預的雙重作用[22]。老年淋巴瘤發病多由于機體正虛，癌毒侵襲所致，隨著病情進展，癌毒又進一步損傷正氣，故臨床用藥重視扶正以治癌。周老癌毒病機學說提出癌毒為腫瘤發病的核心病機，程海波教授團隊進一步系統總結發展抗癌解毒法的概念，認為抗癌解毒法是惡性腫瘤的核心治法[23]。根據癌毒病機理論，癌毒可具體分為痰毒、瘀毒、濕毒、熱毒等。故正虛癌毒、痰濁瘀熱夾雜為本病癥狀復雜多變的根本原因。

數據挖掘結果顯示，常用處方用藥為太子參、黃芪、玄參、半枝蓮、莪術、姜黃、大貝、茯苓、蛇舌草、夏枯草等。按照功效大致分為：健脾和胃類：茯苓、白術、炒稻芽等；化痰散結類：陳皮、半夏、貓爪草、浙貝母、天南星等；益氣養陰類：太子參、黃芪、甘草、玄參、麥冬、生地、黨參等；抗癌解毒類：白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇等；活血化瘀類：當歸、莪術、仙鶴草、姜黃、龍葵等。

針對癌毒的病機核心多以白花蛇舌草、半枝蓮以達消癌解毒之效，區別痰、濕、瘀、熱夾雜之邪，痰毒多用陳皮、半夏、茯苓、貓爪草化痰散毒，瘀毒多用當歸祛瘀解毒，濕毒用白術化濕解毒，熱毒用夏枯草清熱解毒，老年患者尤多脾胃氣虛，故以黃芪、太子參、炙甘草等補益脾氣。

老年人的五臟功能日益衰退，脾胃運化功能減退則痰濕生焉，故多用健脾和胃，化痰散結之品；淋巴瘤發病多見胃腸道癥狀者，臨床見腹痛、惡心嘔吐、納食欠佳等，其因癌毒累及脾胃，脾胃功能受損所致，故用蛇舌草抗癌，輔以白術、茯苓、甘草之品補益脾胃；發熱是淋巴瘤常見的B組癥狀，其歸屬中醫所說的“內傷發熱”，其多因痰、熱、瘀、毒等病理產物久聚體內，阻滯臟腑氣機，故郁而發熱，具體分為虛實兩端，虛證以氣虛發熱為主，臨床用太子參益氣養陰清熱，實證多見痰濕內蘊、熱毒熾盛，臨床用黃芩清熱燥濕，茯苓健脾利濕。

導師認為分期治療是淋巴瘤的臨證策略，根據治療的不同階段，臨床表現及病機各不相同[24]。除此之外，中西整合全程管理不同的階段中醫治療權重及策略各不相同，化療期，藥毒攻伐，正氣損傷，多見乏力、納差、腹瀉等脾胃虧虛之象，臨床用藥應以扶正為主；放療期，易傷陰耗氣，多見口干口苦、舌紅太少、便干等津液虧損之癥，臨床用藥應注重補氣養陰；穩定期，應繼續祛邪，清除余毒，防瘥后復發，但機體因久病及藥毒所傷，用藥忌峻猛，應緩緩圖之[25]，還可根據治療過程中出現的副作用進行隨癥加減，以提高患者生活質量、延長生存期。本次挖掘的臨床病例為導師課題組中西整合治療的老年彌漫大B細胞淋巴瘤患者，住院患者中腫瘤負荷高、發熱、腫塊壓迫等癥狀均較為多見，多處于免疫化療期藥毒所傷胃腸道癥狀尤為突出，因此，健運脾胃，扶正抗癌尤為重要。

本研究回顧性分析了倪海雯教授治療老年彌漫大B細胞淋巴瘤的證治規律，從數據挖掘的結果看，老年淋巴瘤患者的癥狀以神疲乏力、納寐差、脈細、舌淡苔白等虛象較為多見。根據國醫大師周仲瑛教授的癌毒病機理論為指導，以及病機十三條理論之“瘀病多歧（血病多瘀）”“痰病多怪”“虛多久病”“毒多難痼”“多因復合”“復合病機、兼夾病機”分析得出老年淋巴瘤屬本虛標實之證，本虛主要從脾腎兩臟論治，標實多責之于癌毒，臨床運用中醫藥辨治老年淋巴瘤時，主要從“虛”“毒”兩大病機要素進行論治。正虛為本，癌毒夾雜痰、瘀、熱多因復合，遣方用藥采用復法組方，兼顧不同的病理因素，為臨床中西醫整合治療老年淋巴瘤臨床決策提供思路。