奧希替尼輔助培美曲塞、順鉑治療EGFR 突變陽性晚期非小細胞肺癌患者的療效及安全性

夏新葉 王啟鳴 王雯

（1.開封市腫瘤醫院放療科，河南 開封 475400；2.河南省腫瘤醫院腫瘤內科，河南 鄭州 450000；3.河南省腫瘤醫院放療科，河南 鄭州 450000）

非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）屬于原發性肺癌，占肺癌患者80%[1]。早期 NSCLC 無特異性的臨床癥狀，大多數NSCLC 患者在確診時已處于中晚期，發生局部轉移，具有無法手術治療的局限性，整體療效不佳。對于失去手術機會的晚期NSCLC 患者，化療是首選治療方法。培美曲塞為多靶點抗病毒藥物，可抑制多種酶生物活性，有效控制腫瘤細胞發育，且毒副反應較小[2]。順鉑可有效抑制腫瘤細胞的快速增殖，控制疾病的進展[3]。培美曲塞與順鉑聯用是晚期NSCLC 常用的化療方案，可有效抑制腫瘤的進展，但對部分患者療效一般，尤其是對于表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性的晚期NSCLC 患者，培美曲塞與順鉑化療的敏感性較低，療效有限[4]。奧希替尼是新一代的EGFR 受體酪氨酸激酶的抑制劑，是一種新的靶向治療藥物，可有效抑制腫瘤相關血管生成和控制腫瘤生長，用于EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者，療效顯著，不良反應少[5]。本研究選擇我院2018 年3 月至2020 年4 月收治的EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者82 例為研究對象，探討奧希替尼輔助培美曲塞、順鉑治療的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經我院倫理委員會審核批準，回顧性選取我院2018 年3 月至2020 年4 月收治的EGFR突變陽性晚期NSCLC 患者82 例，依據治療方案不同，分為化療組（n=41）和靶向治療組（n=41）。化療組男27 例，女14 例；平均年齡58.73±3.17歲；臨床分期：IIIa 期15 例，IIIb 期12 例，IV 期14 例。靶向治療組男25 例，女16 例；平均年齡59.27±3.32 歲；臨床分期：IIIa 期17 例，IIIb 期13 例，IV 期11 例。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標準：（1）經影像學、病理學檢查均符合晚期NSCLC 的診斷標準；q-PCR 證實EGFR均突變呈陽性；（2）預計存活期＞3 m；（3）均失去外科手術切除治療機會；（4）患者同意采用本研究藥物治療方案，并簽署同意書；排除標準：（1）心、肝、腎等重要臟器功能異常：（2）伴有嚴重心血管疾病、凝血功能異常；（3）哺乳期或妊娠期女性患者；（4）對本研治療藥物耐受性差的患者；（5）依從性差，中途退出研究的患者。

1.2 方法

化療和靶向治療前，結合患者身體情況，均調節患者的免疫功能、補充一定量的維生素，給予營養支持，使其身體條件達到靶向治療、化療的條件。

化療組：采用采用培美曲塞、順鉑化療。化療周期開始后：第1 d，給予培美曲塞（生產廠家：德州德藥制藥有限公司，批準文號：H20080230，藥品規格：500 mg·瓶-1）治療，藥物劑量：500 mg·m-2，靜脈滴注給藥；第1～3 d，給予順鉑（生產廠家：云南生物谷藥業股份有限公司，批準文號：H20043889，藥品規格：10 mg×5 瓶·盒-1，10 mL：10 mg），藥物劑量：75 mg·m-2，Qd。1 個療程共21 d，根據患者的耐受情況，治療4～6 個療程。

靶向治療組：在化療組治療的基礎上輔助奧希替尼靶向治療。培美曲塞、順鉑化療方案與化療組相同。化療周期開始后，給予甲磺酸奧希替尼（生產廠家：AstraZeneca AB，注冊證號：H20170167，藥品規格：80 mg×30 片）口服治療，藥物劑量：80 mg·次-1，Qd。1 個療程共21 d，根據患者的耐受情況，治療4～6 個療程。

均隨訪18 m。

1.3 觀察指標

（1）療效評估標準：疾病進展（Disease progression，PD）：治療后，靶病灶直徑增大＞20%，出現1 個或多個新發的腫瘤病灶；疾病穩定（Stable disease，SD）：介于部分緩解（Partial remission，PR）、PD 兩者之間；PR：靶病灶直徑縮小＞30%，未出現新發病灶持續時間＞1 m；完全緩解（Complete remission，CR）：靶病灶消失，持續時間＞1 m。總有效率（Overall response rate，RR）=PR+CR；疾病控制率（Disease control rate，DCR）=PR+CR+SD。對比兩組總有效率、疾病控制率。（2）血管生成指標和T 淋巴細胞亞群。治療前后，抽取兩組肘靜脈血2 mL，3000 r·min-1離心取上血清，以化學發光數字成像分析儀測定細胞質胸苷激酶（Thymidine kinase，TK1），以酶聯免疫吸附試驗檢測血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）；采用流式細胞儀測分化決定族抗原 4 陽性（Cluster of differentiation 4+，CD4+）、CD8+，計算CD4+/CD8+比值；（3）毒副反應。治療過程中，比較兩組發生的肝功能異常、白細胞數減少、骨髓抑制、胃腸道反應等毒副反應；（4）生存率。隨訪18 m，對比兩組6 m、12 m、18 m 生存率；（5）生存質量。治療前后，采用卡氏生存質量評分（Karnofsky performance scale，KPS）評估兩組患者的生存質量，KPS 分數為0～100 分，得分越低表示身體承受能力越差，健康恢復情況不佳。KPS評分＞80 分：生活自理KPS 評分50～80 分：生活半自理；KPS 評分＜50 分：生活不能自理，需依賴他人。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 總有效率、疾病控制率

靶向治療組RR（41.46%）和DCR（60.98%）均高于化療組（19.51%、39.02%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組總有效率、疾病控制率比較（n（%），n=41）

2.2 血管生成指標、T 淋巴細胞亞群

治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值、TK1、VEGF 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+比值高于治療前，CD8+、TK1、VEGF 水平低于治療前（P＜0.05），且靶向治療組CD4+、CD4+/CD8+高于化療組，CD8+、TK1、VEGF 水平低于化療組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前和治療后兩組血管生成指標、T 淋巴細胞亞群比較（，n=41）

表2 治療前和治療后兩組血管生成指標、T 淋巴細胞亞群比較（，n=41）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與化療組比較，*P＜0.05。

2.3 毒副反應

治療過程中，兩組各種毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組毒副反應比較（n（%），n=41）

2.4 生存率

治療后6 m，兩組生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后12 m 和18 m，靶向治療組生存率高于化療組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療后不同時間段兩組生存率比較（n（%），n=41）

2.5 KPS 評分

治療后，兩組KPS 評分均高于治療前（P＜0.05），且靶向治療組KPS 評分高于化療組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組KPS 評分比較（，n=41）

表5 兩組KPS 評分比較（，n=41）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與化療組比較，*P＜0.05。

3 討論

有研究發現，培美曲塞具有抑制NSCLC、大細胞癌、腺癌等腫瘤細胞生長、發育作用，臨床效果已得臨床認可[6-7]。培美曲塞聯合順鉑用于晚期NSCLC 化療，療效顯著。但對于EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者，僅采用培美曲塞聯合順鉑化療，療效有限，且化療幾個周期后易產生耐藥性[8]。奧希替尼作為一種新型的靶向治療藥物，用于治療EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者的療效顯著[9]。本研究結果表明，治療后，靶向治療組RR 和DCR 高于化療組，靶向治療組CD4+、CD4+/CD8+比值高于化療組，CD8+低于化療組，提示奧希替尼輔助培美曲塞、順鉑治療EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者可提升療效，改善患者免疫功能。分析認為奧希替尼中的丙烯酰胺基可與EGFR 中的ATP 相結合，形成穩定的共價鍵，進而抑制肺癌細胞的快速增殖，且可增加化療藥物敏感性，化療藥物培美曲塞可有效抑制癌細胞相關遺傳物質的合成功能，使癌細胞的增殖處于停滯狀態，起到抑制癌細胞增殖的作用。順鉑則具有殺死癌細胞 DNA 的功能，抑制癌細胞增殖，三種藥物聯用具有協同、增效的作用[10]。TK1 在腫瘤細胞復制過程中起著關鍵作用，可作為反映機體腫瘤細胞狀態的重要指標[11]。VEGF 為血管內皮生長因子，其活性較高，可促使腫瘤細胞發生轉移和侵襲，且在腫瘤細胞侵襲能力、發育速度起著關鍵性作用[12]。本研究證實，治療后，靶向治療組TK1、VEGF 指標低于化療組，提示奧希替尼輔助培美曲塞、順鉑治療EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者可降低TK1、VEGF 水平，抑制腫瘤細胞增殖。分析認為奧希替尼可高效作用于靶病灶，降低血腦屏障通透性，抑制大分子物質血漿蛋白通過，從而調節患者血清因子水平。進一步研究發現，治療后12 m 和18 m，靶向治療組生存率高于化療組，靶向治療組KPS 評分高于化療組，可能與奧希替尼輔助培美曲塞、順鉑治療EGFR 突變陽性晚期NSCLC 具有協同抗癌作用有關，有利于延緩病情發展，提高癌癥患者的生存質量，提高較遠期的生存率。本研究兩組各種毒副反應發生率比較，差異無統計學意義。表明奧希替尼靶向藥物具有較高安全性。

綜上，奧希替尼輔助培美曲塞、順鉑治療EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者可有效提高患者總有效率、疾病控制率，能調節機體的免疫功能，提高患者的生存質量和較遠期的生存率，改善患者的臨床預后。