導管接觸溶栓與單純抗凝治療髂股靜脈血栓形成的中遠期療效比較

李曉陽，陸煒，程國兵，廖圣，吳佳文

下肢深靜脈血栓形成（DVT）治療不及時可導致嚴重的短期及遠期并發癥，威脅患者的生命及生活質量。近年來導管接觸溶栓（CDT）在DVT 治療中得到了快速發展及應用，已成為臨床中治療DVT的常用治療手段[1]。但目前國內比較CDT 與單純抗凝治療DVT的中遠期療效研究較少，因此本研究納入232 例DVT 患者的臨床資料，探討CDT 與單純抗凝治療DVT 的療效差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集溫州醫科大學附屬衢州醫院2015 年12 月至2018 年9 月收治的急性髂股靜脈血栓患者232 例。納入標準：（1）年齡18 ～75歲；（2）發病時間≤14 d；（3）單側下肢腫脹；（4）彩色多普勒超聲提示血栓范圍累及髂靜脈或股靜脈（無論是否累及腘靜脈及以遠血栓）。排除標準：（1）首次手術合并使用Angiojet吸栓裝置者；（2）既往有靜脈血栓病史；（3）合并妊娠、高出血風險疾病、顱內惡性腫瘤、近2 個月內進行過顱內或脊髓內外科手術病史；（4）預期壽命小于1 年；（5）血栓范圍累及下腔靜脈。根據患者是否接受CDT 治療分為CDT 組（154 例）和AC 組（78 例）。本研究經衢州市人民醫院醫學倫理審查委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 AC 組 根據患者是否有下腔靜脈濾器植入適應證[2]植入腔靜脈濾器（先健Aegisy，中國深圳）。所有患者根據指南[3]要求進行初始和長期的抗凝方案，住院期間初始抗凝常規根據體質量予低分子肝素進行抗凝治療，出院前改為橋接華法林或者利伐沙班抗凝，抗凝療程至少3 個月以上，前者根據國際標準化比值（INR）調整華法林鈉片的用量，維持INR在2.0 ～3.0 之間。

1.2.2 CDT 組 術前常規植入下腔靜脈濾器（先健Aegisy，中國深圳），并在超聲引導下經患側腘靜脈順行插管，在導絲引導下將溶栓導管頭端置于靜脈血栓的近心端。術后使用微泵經導管泵入尿激酶（南京南大藥業有限責任公司）進行持續性溶栓治療，根據患者出血風險，尿激酶用量在（40 ～80）萬U/d之間。溶栓過程中常規檢測血小板計數、凝血功能、血漿D-二聚體（D-D）等。24 ～48 h 后經導管造影復查，視情況調整導管位置，繼續溶栓治療。溶栓過程中根據纖維蛋白原（FIB）監測結果進行調整，若復查FIB≥1.5 g/L，則維持尿激酶用量不變；1.0 g/L≤FIB＜1.5/L，尿激酶每日總用量減為原來的1/2；FIB ＜1.0 g/L，則停止溶栓。溶栓過程中若出現小的出血則暫停或減量尿激酶用量，24 h 后視出血嚴重程度選擇停止或繼續溶栓治療。溶栓結束時復查造影，若患者存在髂靜脈血管狹窄程度＞50%，則行髂靜脈球囊擴張，球擴后髂靜脈血管狹窄程度仍＞50%則行髂靜脈支架植入。CDT 期間，患者根據體質量予低分子肝素進行抗凝治療，出院后抗凝方案同AC組。兩組患者中，若植入先健Aegisy腔靜脈濾器，常規建議2 周左右復查下腔靜脈CT血管造影術（CTA）及下肢靜脈彩色多普勒超聲評估是否行下腔靜脈濾器取出。

1.3 觀察指標 觀察并記錄兩組患者住院治療期間出現的出血及死亡事件，出血事件分為嚴重出血事件和輕微出血事件，嚴重出血事件是指威脅患者生命或者需要額外醫療干預的出血事件。采用Porter[4]制定的標準評價治療前后靜脈通暢程度。于出院后第6、12、24 及36 個月對患者進行門診隨訪，隨訪包括彩色多普勒超聲和臨床體格檢查，采用Villalta 評分工具[5]評估血栓形成后綜合征（PTS）的發生。于治療前、出院后36 個月使用VEINES-QOL/Sym 評分表[6]調查兩組患者生活質量。

1.4 統計方法 采用SPSS 25.0 統計軟件包進行統計學處理。計量資料以均數±標準差表示，采用t 檢驗；計數資料采用2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、發病時間、治療前髂股靜脈通暢評分、左右下肢構成比及血栓分布部位等差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

2.2 下腔靜脈濾器置入與回收情況 兩組患者共置入Aegisy 型濾器182 例，CDT 組和AC 組分別為153 例和29 例；共154 例（84.6%）預行濾器回收，152 例成功回收。在成功回收濾器的152 例患者中，濾器在體內留置時間12 ～34 d，平均回收時間窗為（17±4）d。所有患者回收前復查下腔靜脈CTA 未發現下腔靜脈濾器完全堵塞患者，共有7 例患者濾器內捕獲較大血栓，其中3 例行濾器內Angiojet 吸栓后順利行濾器取出，1 例患者再次行CDT 治療后濾器順利取出，1 例患者選擇使用10F 長鞘抽吸血栓后順利行濾器取出，有2 例患者嘗試行10F 回收導管取栓效果不佳放棄回收。在未行濾器取出的患者隨訪中，共出現2 例濾器內血栓形成，1 例選擇延長抗凝時間，1 例選擇再次CDT 治療。

CDT 組共有65 例行髂靜脈球囊擴張，其中19例（29.3%）行髂靜脈支架植入，其中左側18 例，右側1 例。隨訪過程中出現1 例左側髂靜脈支架植入術后4 個月出現右側髂靜脈血栓，行右下肢CDT治療后恢復良好。

2.3 兩組髂股靜脈通暢率與出血發生率的比較CDT 組患者治療前靜脈通暢度評分為（7.18±0.86）分，治療后（2.17±0.94）分。AC 組患者治療前靜脈通暢度評分為（6.95±1.31）分，治療后（3.70±0.89）分。CDT 組治療前后平均靜脈通暢率（70.99±13.15）%，高于AC 組（44.83±16.61）%，差異有統計學意義（t=13.067，P ＜0.05）。CDT 組總體出血發生率高于AC 組（12.3% vs 3.9%，t=3.879，P ＜0.05），CDT 組嚴重出血發生率、輕微出血發生率均高于AC 組。CDT 組出現2 例嚴重出血事件（均為消化道出血），經停止溶栓、輸血后好轉，均未出現死亡、顱內出血等其他嚴重并發癥。CDT 組共出現17 例輕微出血事件，包括2 例血尿，10 例腘窩穿刺置管處滲血，4例牙齦出血，1 例大腿血腫。AC 組共出現3 例輕微出血事件，包括2 例牙齦出血，1 例血尿，以上出血事件經調整用藥等對癥治療后好轉。

2.4 隨訪結果 本組中位隨訪時間為23（3 ～43）個月。出院后第6、12、24 及36 個月隨訪時，兩組PTS 發生率差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表2。但CDT 組中重度PTS 的發生率明顯低于AC組（均P ＜0.05），見表3。93 例獲得36 個月隨訪，CDT組61 例，AC組32 例，CDT組的VEINES-QOL評分、VEINES-Sym 評分均低于AC 組，差異均有統計學意義（均P ＜0.05），見表4。

表2 兩組隨訪期間PTS 發生率比較

表3 兩組中重度PTS 發生率比較

表4 兩組VEINES-QOL/Sym 評分比較 分

3 討論

本研究結果顯示CDT 可提高髂股靜脈血栓早期靜脈通暢率，CDT 組的PTS 發生率在隨訪第6、12、24 及36 個月均低于AC組，但差異低于預期，總的PTS發生率無顯著差異，與CAVA研究、ATTRACT研究亞組分析相似[7-8]。CAVA 研究[8]隨訪時間較短，對CDT 中遠期療效評估參考價值有限。ATTRACT研究[7]摻雜了多種血栓治療方法以及過多的研究中心參與導致研究爭議較大。

CaVenT 研究[9-10]是目前隨訪時間最長的多中心、隨機對照研究，共入組209 例患者，CDT 組和AC 組分別為101 例、108 例，2 年期結果顯示CDT 組與AC 組PTS 發生率分別為41.1%、55.6%（P ＜0.05），5 年期結果顯示分別為42.5%、71%（P ＜0.05）。與CaVenT 研究相比，本研究隨訪時間相對較短，隨訪脫落例數較多、髂靜脈支架植入比例偏低可能導致研究結論不同。

盡管本研究未能證實CDT 相比單純抗凝能夠明顯降低髂股靜脈血栓患者總的PTS 發生率，但本研究結果顯示，在中重度PTS發生率上，CDT組均優于AC 組（均P ＜0.05）；而且在隨訪36 個月的生活質量評分中，CDT 組也優于AC 組（P ＜0.05）。考慮由于CDT 能夠早期快速清除血栓，減少血栓對瓣膜和血管壁的損害程度，從而能夠降低PTS 的嚴重程度，而中重度PTS 的發生與患者生活質量下降直接相關。該結論與ATTRACT 研究[7]亞組分析相一致。

在安全性方面，Alhazmi 等[11]薈萃分析報道CDT的出血風險是單純抗凝的3.38 倍。本研究中CDT組患者住院期間較AC 組亦出現更多的出血事件，盡管嚴重出血事件比例較低（2/154，1.3%），但在選擇CDT 治療時，出血風險仍是重點評估內容。

本研究是單中心回顧性研究，未采用隨機和盲法，可能存在選擇偏倚；而且本研究相比CaVenT 等研究隨訪脫落例數明顯增多，可能影響患者總體評估。當然，不同研究中隨訪時間的長短、髂靜脈支架植入的比例、溶栓藥物品種及劑量的選擇、DVT 患者的平均發病時間等因素差別均可影響研究結果。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突