不同種類藥物致急性藥物性肝損傷的特征及其嚴(yán)重程度的影響因素

張飛龍　楊東元　蘭軍

【摘要】? 目的? 探討不同種類藥物致急性藥物性肝損傷（DILI）的特征及其影響嚴(yán)重程度的因素。方法? 收集2019年4月- 2022年4月醫(yī)院收治的155例急性DILI患者的臨床資料，分析影響DILI嚴(yán)重程度的相關(guān)因素。結(jié)果? 185例急性DILI患者按照致病藥物分為7組。7組性別、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）、DILI分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；7組年齡、出現(xiàn)臨床體征、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、重度DILI、治療轉(zhuǎn)歸比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)DILI嚴(yán)重程度分組，分為肝損傷程度<3級(jí)組與≥3級(jí)組。兩組年齡、性別、飲酒史、糖尿病、心臟疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組高脂血癥、惡性腫瘤、可疑致病藥物種類比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高脂血癥、中藥、保健類藥物、抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)藥為影響重度DILI的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論? 使用藥物為誘導(dǎo)重度DILI的危險(xiǎn)因素，并且中藥與保健品引起重度DILI的風(fēng)險(xiǎn)高于抗感染藥物，臨床應(yīng)加強(qiáng)科普教育。

【關(guān)鍵詞】? 急性藥物性肝損傷；特征；嚴(yán)重程度；影響因素

中圖分類號(hào)? R969? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2023）01--03

藥物性肝損傷（DILI）是指患者因藥物服用不當(dāng)或種類不當(dāng)?shù)葘?dǎo)致的肝臟功能損傷，人群中發(fā)病率不斷升高[1]。調(diào)查顯示，DILI在我國(guó)的發(fā)生率約23.8/10萬(wàn)，并且每年約30萬(wàn)新增DILI患者[2]。絕大多數(shù)DILI具有自限性，然而部分重度患者需接受干預(yù)，約10%的患者在6個(gè)月后死亡或需肝臟移植治療[3]。目前，臨床對(duì)于DILI的研究側(cè)重在致病藥物類型、臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制等，對(duì)于DILI病情的研究相對(duì)較少[4]。因此，探究重度DILI的危險(xiǎn)因素對(duì)提高用藥的安全性、減少對(duì)患者身體的損傷至關(guān)重要。本研究通過(guò)臨床調(diào)查，分析影響重度DILI的相關(guān)因素，為臨床的預(yù)防及控制重度DILI提供參考。

1? 對(duì)象與方法

1.1? 調(diào)查對(duì)象

以2019年4月- 2022年4月醫(yī)院收治的155例藥物性肝損傷、藥物性肝炎、藥物性肝衰竭的患者為調(diào)查對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在明確用藥史；患者的Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)（RUCAM）評(píng)分≥3分；符合急性DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等；合并肝癌者；慢性DILI患者。

1.2? 調(diào)查內(nèi)容

（1）患者的臨床特征：內(nèi)容包括年齡、性別、飲酒史、用藥史、臨床癥狀及肝功能指標(biāo)等。肝功能指標(biāo)包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）。

（2）DILI分型：根據(jù)受損靶細(xì)胞的類型，分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝血管損傷型。

（3）DILI嚴(yán)重程度分級(jí)：可分為1～5級(jí)。嚴(yán)重程度<3級(jí)定義為輕度DILI；≥3級(jí)定義為重度DILI。

（4）預(yù)后評(píng)估：患者治療后臨床癥狀消失且生化指標(biāo)恢復(fù)正常為治愈；患者癥狀消失，生化指標(biāo)<1.5倍ULN為好轉(zhuǎn)；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為未愈。

1.3? 數(shù)據(jù)分析方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率（％），組間率比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；多因素分析利用Logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 不同種類藥物引起急性DILI的臨床特征

185例急性DLI患者按照致病藥物分為7組。7組性別、ALP、GGT、DILI分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；7組年齡、出現(xiàn)臨床體征、ALT、AST、TBIL、重度DILI、治療轉(zhuǎn)歸比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 影響急性DILI嚴(yán)重程度的單因素分析

根據(jù)DILI嚴(yán)重程度分組，分為肝損傷程度<3級(jí)組與≥3級(jí)組。兩組年齡、性別、飲酒史、糖尿病、心臟疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組高脂血癥、惡性腫瘤、可疑致病藥物種類比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 影響急性DILI嚴(yán)重程度的多因素分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)意義的因素高脂血癥、惡性腫瘤、可疑致病藥物種類納入Logistic多因素分析，結(jié)果顯示，高脂血癥、中藥、保健類藥物、抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)藥為影響重度DILI的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3? 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥為引起重度DILI的主要因素，與既往研究[5]相一致，并發(fā)現(xiàn)保健品導(dǎo)致的重度DILI風(fēng)險(xiǎn)高于抗感染藥物。這可能與部分廠家為追求功效或牟取利益，對(duì)產(chǎn)品的安全性把控不嚴(yán)，及在保健品中添加處方或非處方藥物有關(guān)[6]。已有證據(jù)[7]證實(shí)，部分降血脂產(chǎn)品中摻雜綠茶提取物，健身產(chǎn)品中摻雜類固醇類物質(zhì)，減肥產(chǎn)品中摻雜二甲雙胍等，均可對(duì)肝臟造成損傷，甚至導(dǎo)致肝硬化或肝癌。

本文中22例患者是由于服用抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)藥物后誘發(fā)DILI，多因素分析表明，抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)藥物為影響重度DILI的危險(xiǎn)因素。提示臨床醫(yī)師在治療惡性腫瘤患者時(shí)，既要考慮化療方案治療效果，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能，以降低DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。本文結(jié)果顯示高脂血癥為誘發(fā)重度DILI的危險(xiǎn)因素，其原因可能為高血脂狀態(tài)下，低密度脂蛋白膽固醇可激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，誘導(dǎo)大量的活性氧產(chǎn)生，誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的肝損傷[9]。同時(shí)活性氧可降低患者的抗氧化能力，氧化應(yīng)激反應(yīng)可加重肝臟的損傷[10]。

綜上所述，藥物為誘導(dǎo)重度DILI的危險(xiǎn)因素，并且中藥與保健品引起重度DILI的風(fēng)險(xiǎn)高于抗感染藥物，臨床應(yīng)加強(qiáng)宣傳及科普教育，消除公眾對(duì)中藥及保健品無(wú)毒副作用的錯(cuò)誤認(rèn)知；同時(shí)在臨床診治中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

4? 參考文獻(xiàn)

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[2022-10-11收稿]