自身免疫性腦炎臨床特點及治療分析

馬紅玲 徐晶 郝芳 李曉婉 陶樹新 肖新興

聊城市人民醫院，山東 聊城 252000

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis, AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，自2007 年抗N-甲基-D天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎被發現以來，一系列抗神經元細胞表面或者突觸蛋白的自身抗體逐漸被發現［1］。流行病學研究發現AE占腦炎病例的10%～20%，其中以抗NMDAR 腦炎最常見，約占AE的80%，其次為抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（LGI1）抗體相關腦炎與抗γ-氨基丁酸B 型受體（GABABR）抗體相關腦炎等。AE的臨床表現以邊緣系統癥狀、腦炎綜合征、基底節和間腦/下丘腦受累，以及精神障礙為主，不同類型的AE又有其特征性的表現，如抗NMDAR 腦炎口面部的不自主運動、抗LGI1抗體相關腦炎面-臂肌張力障礙發作等［2］。然而在臨床工作中，部分自身免疫性腦炎表現不典型，早期不易被診斷，從而延誤治療。本研究分析AE患者的臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、腦電圖和治療轉歸進行總結，以期對AE患者的臨床診治提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2017-10—2022-03 在聊城市人民醫院神經內科住院治療的AE 患者為研究對象。所有入組患者根據2016 年Lancet Neurology 的AE 診斷路徑指南和2017 年中華醫學會神經病學分會制定的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的診斷標準確診。本研究已通過醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法收集所有入組患者的詳細資料，包括一般信息、既往病史、臨床特征、實驗室檢查、腦電圖和影像學檢查結果等，并利用改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）對治療前后的神經功能進行評估，記錄患者的評分結果。

2 結果

18 例自身免疫性腦炎患者包括抗NMDAR 腦炎14 例（77.8%），抗GABABR 抗體相關腦炎2 例（11.1%），其中1例反復住院；抗LGI1抗體相關腦炎2例（11.1%）。14 例抗NMDAR 腦炎患者中男性8 例（57.1%），女性6例（42.9%），2例抗GABABR抗體相關腦炎患者均為男性，2例抗LGI1抗體相關腦炎患者均為男性。18 例AE 患者平均發病年齡41.8 歲（15～68歲）。平均住院時間37.2 d（18～69 d）。其中入組的1例抗NMDAR 腦炎患者合并系統性紅斑狼瘡，1 例抗NMDAR腦炎患者合并系統性硬化癥，1例抗NMDAR腦炎患者合并遺傳性球形紅細胞增多癥，1例抗LGI1抗體相關腦炎合并原發性血小板增多癥，2 例抗GABABR抗體相關腦炎患者合并小細胞肺癌。

2.1 臨床表現14 例抗NMDAR 腦炎患者，表現為癲癇發作12例，發作形式為全面性強直-陣攣發作，4例表現有癲癇持續狀態；認知功能下降患者9 例，主要表現為智能障礙及記憶力下降；精神行為異常11例，表現為煩躁、胡言亂語，部分有幻覺；其他主要表現為口唇部不自主運動、低鈉血癥、發熱等。2 例抗GABABR 抗體相關腦炎患者均有全面性強直-陣攣性發作，其中1 例表現為癲癇持續狀態，均有認知功能下降及精神異常，1 例患者有睡眠障礙表現。2 例抗LGI1 抗體相關腦炎患者，1 例表現為部分性發作轉化為全面性強直-陣攣發作，1 例表現為全面性強直-陣攣發作，2例均表現有記憶力下降及精神異常，1例患者表現為面-臂肌張力障礙（見表1）。

表1 18例自身免疫性腦炎患者臨床癥狀Table 1 Clinical symptoms of 18 patients with autoimmune encephalitis

2.2 實驗室檢查

2.2.1 腦脊液檢查：18例AE患者入院后即完善腦脊液檢查，14 例抗NMDAR 腦炎患者腦脊液壓力65～340 mmH2O（做腰穿前未使用脫水藥物），其中1例抗NMDAR腦炎患者腦脊液壓力低于80 mmH2O，2例抗NMDAR腦炎患者腦脊液壓力超過300 mmH2O。2例抗GABABR 抗體相關腦炎患者腦脊液壓力分別為300 mmH2O、160 mmH2O。2例抗LGI1抗體相關腦炎患者腦脊液壓力分別為130 mmH2O、90 mmH2O。14例抗NMDAR 腦炎患者腦脊液有核細胞計數為（4～58）×106/L［參考值：（0～8）×106個/L］，7 例患者腦脊液有核細胞計數超過8×106個/L，腦脊液細胞分類均以淋巴細胞及單核細胞為主，3 例抗NMDAR 腦炎患者腦脊液細胞分類發現激活型及轉化型淋巴細胞，1例抗NMDAR 腦炎患者發現轉化型淋巴細胞，1 例抗NMDAR 腦炎患者發現激活型淋巴細胞。2 例抗GABABR抗體相關腦炎患者腦脊液有核細胞計數分別為40×106個/L 及6×106個/L；2 例抗LGI1 抗體相關腦炎患者腦脊液有核細胞計數分別為8×106個/L及2×106個/L。14例抗NMDAR腦炎患者腦脊液蛋白定量為0.25～0.79 g/L（參考值：0.15～0.4 g/L），6例患者腦脊液蛋白定量超過0.4 g/L。2 例抗GABABR 抗體相關腦炎患者腦脊液蛋白定量均為0.39 g/L；2 例抗LGI1抗體相關腦炎患者腦脊液蛋白定量分別為0.68 g/L及0.54 g/L（表2）。

表2 18例自身免疫性腦炎患者腦脊液分析結果Table 2 Results of cerebrospinal fluid in 18 patients with autoimmune encephalitis

2.2.2 自身免疫性抗體檢查：收集的14 例抗NMDAR 腦炎患者，其中11 例患者血清及腦脊液抗NMDAR抗體檢查均陽性（78.6%），3例患者僅腦脊液抗NMDAR抗體陽性（21.4%）。2例抗GABABR抗體相關腦炎患者血清及腦脊液檢查抗GABABR抗體均陽性。2例抗LGI1抗體相關腦炎患者血清及腦脊液檢查抗體均陽性。

2.3 腦電圖檢查11例抗NMDAR腦炎患者進行腦電圖檢查，7 例出現腦電圖異常，其中2 例發現δ刷（例2，例8），2 例發現癲癇波（例4，例13），其余表現為局灶性或彌漫性慢波（見圖1）。2 例抗GABABR抗體相關腦炎及1例抗LGI1抗體相關腦炎可見彌漫性慢波，1例抗LGI1抗體相關腦炎未見明顯異常。

圖1 腦電圖檢查Figure 1 EEG examination

2.4 影像學檢查14例抗NMDAR腦炎患者均行顱腦MRI 檢查，其中8 例發現異常。1 例抗NMDAR 腦炎患者顱腦MRI表現為雙側基底節區點片狀異常信號，4 例抗NMDAR 腦炎患者顱腦MRI 檢查可見腦葉病灶，主要分布在額頂顳葉及島葉，3 例患者表現為腦內多發異常信號。1 例抗GABABR 抗體相關腦炎及2例抗LGI1抗體相關腦炎患者可見顳葉及海馬異常信號（圖2）。

圖2 影像學檢查Figure 2 Imaging examination

2.5 治療方案及預后14例抗NMDAR腦炎患者入院時mRS評分5分者9例，4分者2例，3分者3例。2例抗GABABR 抗體相關腦炎患者所有患者入院時mRS均為5分，2例抗LGI1抗體相關腦炎患者入院時mRS有1例為5分，1例為4分。所有AE患者均進行了激素聯合免疫球蛋白的治療，14 例抗NMDAR 腦炎患者出院時mRS 評分0 分者6 例，3 分者2 例，2 分者2 例，1 分者1 例，因為其他原因自動出院患者3例。2 例抗GABABR 抗體相關腦炎患者出院時mRS評分1例為1分，1例為2分。2例抗LGI1抗體相關腦炎患者出院時mRS評分1例為3分，1例為2分。

3 討論

1960 年BRIERLEY 等首次報道了3 例原因不明的成年腦炎患者，患者尸檢提示大腦邊緣系統包括杏仁核、海馬、齒狀回、島葉以及扣帶回病變，病理學檢查表明病變主要累及大腦皮質及皮層下灰質，在非常嚴重的病例可累及臨近白質，并在病變部位中發現核內包涵體，證明此類腦炎和其他明確病原體的感染性腦炎不同［3］。TITULAER 等［4］對568 例抗NMDAR 腦炎患者的臨床研究發現，81%為女性患者，且多為青春期后及更年期前的女性。ARINO等［5］研究發現抗LGI1 抗體相關腦炎發病年齡較晚（平均發病年齡64歲），且男性患者多見（男∶女=1.6～1.9∶1）。DALMAU 等報道抗GABABR 抗體相關腦炎男性更多見（男∶女=1.5∶1）［6］。國內首都醫科大學北京天壇醫院單偉團隊進行的多中心513 例自身免疫性腦炎回顧性分析發現總人群中，患者的男女比例為1∶1，與國外報道（1∶3.5）存在明顯差異，發病年齡呈現“雙峰”分布，分別是20 歲年齡段和60 歲年齡段，在不同亞型中，NMDAR-AE患者的發病年齡主要在20歲年齡段，LGI-1，GABA（b）R-AE患者主要分布在60歲年齡段［7］。本文共收集了在聊城醫院就診的18例自身免疫性腦炎患者，抗NMDAR腦炎14例，其中女性6 例（42.9%），男性8 例（57.1%），2 例抗LGI1抗體相關腦炎及2例抗GABABR抗體相關腦炎均為男性患者，與國外報道的女性患者比例較高稍有不同，但同國內相關臨床研究有部分一致性，14 例抗NMDAR 腦炎患者平均發病年齡為31.8 歲，其余4 例AE患者發病年齡為57.5歲，與國內發病年齡報道較一致。分析AE 患者性別比例不同的原因有：（1）自身免疫性腦炎被列入中國《第一批罕見病目錄》，因其是臨床罕見病，導致本課題收集病例數有限，不能很好地體現發病性別差異的流行病學趨勢；（2）國內外AE患者的性別分布確實存在差異性，可進一步進行國內關于AE 患者的臨床研究，探尋中國AE 患者的流行病學特點。國內外關于多重抗體陽性的自身免疫性腦炎的臨床病例亦有報道，如合并副腫瘤抗體或多個抗神經元抗體陽性［8-12］。本研究收集病例中2例抗NMDAR腦炎患者合并自身免疫性疾病，提示可繼續進行相關臨床研究，明確自身免疫性腦炎與自身免疫性疾病的相關性。

AE綜合征具有多種臨床表現，可表現為典型的邊緣性腦炎，也可表現為伴有復雜神經精神癥狀（如記憶缺陷、認知障礙、精神癥狀、癲癇發作、異常運動或昏迷）的綜合征。這組疾病與神經元細胞表面/突觸蛋白抗體有關［13］。本文收集的14 例抗NMDAR腦炎患者，癲癇發作12 例（85.7%），認知功能下降9 例（64.3%），精神行為異常11例（78.6%），抗GABABR 抗體相關腦炎2 例，抗LGI1 抗體相關腦炎2 例，均有不同形式的癲癇發作、認知障礙及精神異常，說明癲癇發作、認知障礙、精神異常是自身免疫性腦炎的主要臨床表現。目前國內外一直在探討自身免疫性腦炎與自身免疫相關性癲癇的關系，隨著對自身免疫性腦炎及自身免疫性癲癇相關臨床研究的進展，2020 年國際抗癲癇聯盟自身免疫和炎癥工作組在Epilepsia 雜志上發表論文，首次清晰論述“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”和“自身免疫相關性癲癇”的概念，建議使用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”描述發生于免疫介導腦炎的活動期背景下的癇性發作，術語“自身免疫相關性癲癇”描述繼發于自身免疫性腦疾病的慢性癲癇，自身免疫性癲癇可能源于持續存在的腦自身免疫和其相關大腦結構性異常，該概念的提出對自身免疫性腦炎患者癲癇發作的診斷及治療具有重要的意義［15］。關于AE患者認知障礙的臨床表現，搜索文獻可知，大多數AE患者在疾病不同階段可出現認知障礙，甚至為首發癥狀，需引起臨床重視。研究認為起病年齡、疾病嚴重程度、認知儲備、頭顱MRI提示雙側海馬病灶以及復發等因素可能與長期遺留認知障礙相關，并且不同類型AE的認知障礙各有不同［16-18］。提示在臨床工作中,需進一步總結AE患者的臨床特點，以期為患者提供更精確的診斷、更好的治療及評估預后。

抗NMDAR 腦炎腰椎穿刺腦脊液壓力正常或升高，超過300 mmH2O 者少見。腦脊液白細胞數輕度升高或正常，少數超過100×106個/L，腦脊液細胞學多呈淋巴細胞性炎癥，偶可見中性粒細胞、漿細胞，腦脊液蛋白輕度升高，抗NMDAR 抗體陽性［19］。抗NMDAR腦炎頭顱MRI多無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR和T2高信號；部分患者可見邊緣系統病灶，病灶分布也可超過邊緣系統的范圍；少數病例兼有CNS 炎性脫髓鞘病的影像學特點，大腦白質或腦干受累［20］。抗NMDAR腦炎腦電圖呈彌漫或多灶的慢波，偶可見癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的改變［2］。本文收集的14 例抗NMDAR腦炎患者中，2 例腦脊液壓力＞300 mmH2O，腦脊液細胞數均＜100×106個/L，以淋巴細胞和單核細胞為主，部分可見激活單核細胞和轉化淋巴細胞，考慮可能為中樞神經系統感染繼發自身免疫性腦炎，下一步臨床研究中可盡量完善腦脊液二代測序病原學檢測，以期更好的查找病因。影像檢查方面，8 例患者發現異常，1 例表現為雙側基底節區點片狀異常信號，4例可見腦葉病灶，主要分布在額頂顳葉及島葉，3例表現為腦內多發異常信號。腦電圖方面，11例患者進行了相關檢查，7 例出現異常，其中2 例發現δ刷，2 例發現癲癇波，其余表現為局灶性或彌漫性慢波。抗GABABR 抗體相關腦炎及抗LGI1 抗體相關腦炎患者頭顱MRI 可見雙側或單側的顳葉內側（海馬、杏仁體）異常信號［21］。本研究收集的1 例抗GABABR抗體相關腦炎及2例抗LGI1抗體相關腦炎患者均可見顳葉及海馬異常信號，腦電圖檢查方面無特征性發現。

自身免疫性腦炎的治療包括免疫治療、對癲癇發作和精神癥狀的對癥治療、支持治療、康復治療，合并腫瘤患者須行腫瘤切除等抗腫瘤治療。其中，免疫治療包括一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。自身免疫性腦炎總體預后良好，80%左右抗NMDAR 腦炎患者功能恢復良好（mRS 評分0～2 分）。本研究所有AE 患者入院后均給予糖皮質激素聯合免疫球蛋白的一線治療，9 例(64.3%)抗NMDAR腦炎患者出院時mRS評分0～2分。由于抗GABABR抗體相關腦炎及抗LGI1抗體相關腦炎患者例數較少，本研究只能對此進行相關臨床描述。需要繼續收集更多AE 病例數，擴大樣本量，以期提供更精準的臨床指導數據。