腦小血管病影像學標志物及總負荷的研究進展

陳 浩 冶學蘭

青海大學研究生院 青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000

腦小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）是一組發生在腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈的臨床、影像、病理綜合征。其臨床表現多樣，既可以表現為無癥狀性的影像學標志物，也可表現為腦卒中、情感障礙、認知功能障礙等。這些隱匿性的CSVD若能早期被發現，對潛在危險因素的及時干預有重要意義。而近幾年隨著神經影像學的不斷發展，CSVD的臨床診斷水平提升顯著，目前主要以影像學表現作為其觀察指標。因此，本文從神經影像學表現及總負荷方面對CSVD的相關性研究進行綜述。

1 神經影像學標志物

1.1 近期皮質下小梗死近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）又稱腔隙性梗死（lacunar infarction，LI），是指影像顯示的于最近數周發生在穿通動脈供血區范圍內的梗死，約占全部缺血性腦卒中的25%。其在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上主要表現為T2WI、磁共振成像液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）和DWI 序列上高信號，T1WI上低信號，其軸位剖面直徑可達15 mm（最大直徑為20 mm），多分布在基底節區、丘腦前外側、半卵圓中心、腦干或小腦等部位。RSSI 的主要發病機制多與皮質下穿支動脈閉塞有關，繼而造成腦組織缺血性壞死。此外也可由心源性的栓子、腦分支血管動脈粥樣硬化或頸動脈狹窄等引起［1］。國外一項調查結果顯示［2］，糖尿病及高血壓是動脈粥樣硬化的重要危險因素，與RSSI相關，除此之外，年齡、吸煙和肥胖也是RSSI的獨立危險因素。

1.2 血管源性的腔隙腔隙（lacunes）通常被認為是繼發于皮質下小梗死后形成的直徑約為3～15 mm 的充滿液體的膠質空洞，與腦脊液信號類似，多見于半卵圓中心和基底節。在MRI 上可見T1WI 上低信號，T2WI上高信號，同時FLAIR序列上為中心低信號，高信號環包繞于外周的表現。除了繼發于皮質下小梗死，腔隙還可由小出血、動脈炎、淀粉樣血管病等造成［3］，雖然一般不引起臨床癥狀，多在檢查中偶然發現，但大量存在的腔隙可能與認知功能減退、卒中、癡呆等的發生相關，也需重視起來。

1.3 血管源性的白質高信號白質疏松最早是由HACHINSKI 等［4］在CT 上觀察到白質損傷并為其命名，后來隨著影像技術的發展，人們在MRI的T2WI上發現其為高信號，故被稱為白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）。此外在FLAIR序列上表現為高信號，而在T1WI 上表現為等信號或低信號。目前關于WMH的形成原因還尚不明確，慢性缺血和低灌注、血腦屏障破壞在WMH的發生發展中起著重要作用，并相互影響［5］。還有研究發現當腦內供應白質的小動脈發生粥樣硬化時，白質因缺血而產生WMH。其傳統的危險因素包括糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、年齡等，而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）也被證實與其相關［6］。

1.4 血管周圍間隙血管周圍間隙（perivascular space，PVS）又稱V-R 間隙，是一些包繞在腦內小血管之間充滿液體的間隙，其信號與腦脊液類似，在MRI 上表現為T1WI 和FLAIR 序列上低信號，T2WI 上高信號，直徑一般＜3 mm。PVS 可分為半卵圓中心的血管周圍間隙（PVS in centrum semiovale，CSO-PVS）和基底節區的血管周圍間隙（PVS in basal ganglia，BG-PVS），年齡、高血壓是其共同的危險因素。在臨床癥狀方面，目前還在探索階段。既往一項大型研究的Meta 分析結果顯示［7］，健康老年人中PVS 與認知功能無關。而PASSIAK 等［8］研究發現PVS 與執行功能降低、信息處理速度降低及血管性癡呆風險增加有關。

1.5 腦微出血腦微出血（cerebral microbleed,CMB）是由腦內微小血管病變出血所引起的含鐵血黃素沉積，其特征性的MRI 表現為磁敏感成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上直徑2～10 mm、邊界清楚的圓形或橢圓形低信號，而在T1WI、T2WI和FLAIR 序列中不可見。SHAMS 等［9］研究發現，CMB發病的重要機制可能是內皮功能障礙和血腦屏障破壞，因其腦脊液中白蛋白與血清蛋白比值的升高。根據分布部位，CMB 可分為腦深部微出血和腦葉微出血，兩者的發病機制不同。位于深部白質的CMB可能與高血壓性血管病變相關，而位于腦葉的CMB則可能與腦淀粉樣血管病變相關［10］。事實上，CMB可無癥狀或輕微的癥狀，僅在檢查時被發現，但一定數量的CMB也會使非癡呆老年人認知功能減退的風險增加，并可能出現輕度認知損害、卒中事件及癡呆。

1.6 腦萎縮腦萎縮是指各種原因導致腦組織正常結構發生器質性病變而萎縮的現象，其病理表現為腦組織的體積變小，細胞的數目減少，腦室及蛛網膜下腔擴大，在CT 或MRI 上的主要表現為腦室擴大、腦溝腦回增寬。腦萎縮多發生于50 歲以上人群，常與WMH并存，多可導致認知功能減退和癡呆。有研究認為，WMH 會加速腦萎縮［11］，可視為是腦萎縮的危險因素。

2 CSVD影像學總負荷評分

影像學研究發現CSVD的標志物可以單獨存在，也可以同時存在，其間往往具有密切聯系。早在2009年的一項關于腦白質病變和腔隙性梗死對老年認知功能的單一和聯合影響的研究中發現WMH 和LI 都會導致認知功能的損害，且兩種病變同時合并出現時認知功能下降更為明顯［12］。之后RENSMA等［13］通過研究腔隙與WMH 以及CMB 與WMH 的聯合作用，繼而與單一影像學標志物進行比較，結果發現兩種標志物聯合與腦卒中發生的關聯性更強。既往的研究都局限于單個影像學標志物［14-16］，影響腦內小動脈、穿支動脈等的一系列病理過程可能相似或相同，廣泛的腦小血管病變為其共同特征。因此CSVD應被視為一種全腦性的疾病，任何單一影像學表現均不能代表其整體的病變程度，且診斷特異性較低，而多個影像學標志物同時存在能明顯提高診斷的特異性。

2014 年STAALS 等［17］提出了一個可以全面評價CSVD 影像學總負荷的評分表，并納入了腔隙、WMH、CMB 及PVS 這4 項最典型CSVD 的影像學表現，評分為0～4 分。由于CSVD 的這幾種典型表現并不是單獨存在的，所以該CSVD影像學總負荷評分可能更適合評估全腦小血管的功能損害。因此，將所有腦內小血管特征結合起來對CSVD 進行整體評估的方法得到了更多的關注［18-19］，且越來越多的學者開始關注CSVD 影像學標志物的綜合表現在臨床中的應用。

3 與各種常見疾病的相關性

3.1 與缺血性卒中的相關性缺血性卒中發生風險及預后可由CSVD 影像學標志物來預測并顯著相關。一項關于無癥狀LI 與卒中發生風險的研究發現，LI可作為缺血性卒中的獨立預測因子，使卒中發生的風險高于無LI的2 倍［20］，而DEBETTE 等［21］研究進一步驗證無論是否伴有卒中的危險因素，均與其發生風險呈顯著正相關。一部分腔隙性梗死約在1 a后可演變為腔隙，可在20%無癥狀老年人的MRI 上被發現，而這些老年人今后發生卒中和癡呆的風險將增加一倍以上［22］。WMH 同樣也會增加卒中發生的風險，RYU等［23］的大型前瞻性研究結果顯示，較高的WMH 體積與缺血性卒中再次發生的風險增加獨立相關，且隨著Fazekas 評分的升高，患者的神經功能預后會變得越差。既往研究中PVS多與認知障礙相關，近年來有研究發現PVS與卒中復發相關［24］，且腦室周圍高信號（periventricular hyperintensities，PVH）與發生卒中后的神經功能恢復也顯著相關［25］，這就提示PVH 或許在卒中功能恢復方面的預測更有價值。此外，CMB也與卒中復發風險升高有關，CMB患者的復發性卒中風險可高達2倍［26］。

除此之外，CSVD影像學總負荷評分在卒中發生與復發上的預測也有較大作用。一項隨訪研究結果顯示，患者10 年內卒中發生的風險隨著CSVD 總負荷評分的升高而明顯升高［27］。而另一項研究結果顯示，CSVD總負荷評分在預測功能結局方面優于單個影像標志物，且較高的總負荷可能預測較差的功能結局［28］。

3.2 與出血性卒中的相關性在出血性卒中方面，CSVD 影像學標志物對其發生發展的過程及預后也有一定的預測作用。PASI 等［1］研究顯示，與缺血性卒中相比，腔隙灶提示患者發生出血性卒中的風險更大。在一項WMH 與出血性卒中預后相關性的研究中發現，中至重度的WMH降低了卒中后90d的恢復潛力，并增加其殘疾率［29］，可作為其獨立的預后預測因子。另外，有研究指出CMB 患者發生出血性卒中的風險將增加2 倍以上［21］，且CMB 的存在顯著影響功能恢復［30］。盡管關于CSVD 總負荷與出血性卒中還有待于進一步研究，但KIMURA［31］等通過回顧性研究指出CSVD 總負荷評分與出血發生風險增加有關，還與腦出血后短期功能不良的預后相關。因此在臨床中還應充分考慮患者的CSVD 總負荷評分情況。

3.3 與認知功能障礙的相關性CSVD 影像學標志物同樣與認知障礙聯系密切，腔隙長期以來被認為是未來認知能力下降的重要預測因子［32］，其中腔隙造成的局部腦血流量減少所導致的腦灌注不足，可能是引起神經退行性改變和認知障礙的原因。WMH也與認知功能下降有關，主要集中在注意力和執行功能方面，一項Meta 分析發現WMH 患者認知障礙和全因性癡呆的風險增加了14%［33］。CHRIST等［34］發現CMB 患者的認知能力受損更嚴重，特別是在語音流暢性和記憶功能方面。既往有研究發現，CSVD總負荷評分與總體認知功能、語言功能損害呈負相關，而最近段朋倉等［35］研究也驗證了CSVD總負荷評分與認知功能損害存在明確的相關性。

CSVD是引起腦卒中、認知功能下降、睡眠障礙、癡呆的重要原因，其臨床表現多樣，有些患者早期發病，另外一些患者雖在影像學上有明顯表現，但缺乏臨床癥狀［36］。CSVD 影像學標志物的提出為早期發現CSVD提供支持，并可成為預測卒中發生風險的因子，與認知功能下降及卒中復發緊密相關，提示臨床醫師應早期發現并干預高危因素，及時控制病情變化；同時多項研究結果也顯示CSVD影像學標志物可能與卒中后靜脈溶栓及抗凝、抗血小板治療后的繼發性出血相關；此外，CSVD 總負荷評分與單個影像學標志物相比，能夠以一種簡單實用的方式更完整地評估CSVD對大腦的全面影響，有助于評估所有已存在的病變，且可能對CSVD患者的風險分層具有潛在的應用價值，值得進一步探索和研究。