急性腦梗死伴高血壓患者急性期血壓變化規律及降壓治療對認知結局的影響

張佩佩 文 燕 蔣 帥 張成林 李天香 張 羿 程 軼

宿遷市第一人民醫院，江蘇 宿遷 223800

腦血管疾病的發病率逐年升高，是導致人類死亡的第一大疾病，其中缺血性腦卒中（cerebral infarc?tion，CI）占比較高，且具有高發病率、高致殘率以及高病死率，給患者及家屬帶來巨大負擔［1-2］。CI發生后導致的功能障礙包括肢體、言語、認知等，其中血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是導致從輕度認知功能障礙到癡呆的一類綜合征［3］。研究顯示，在癡呆中血管性癡呆（vascular de?mentia，VaD）約占15%［4］，老年人群發病率較高，目前年輕人群也有增加趨勢。在VCI中最嚴重的階段是VaD，且尚無有效的根治方法，但VCI可預防和延緩，甚至可逆轉［5］。因此，盡早發現并進行干預，可阻止其發生、發展。

研究證實在可控的腦卒中（cerebral stroke，CS）危險因素中高血壓最常見，且血壓和患者死亡具有相關性［6］。在發病急性期，約70%的CI 患者血壓會不同程度上升。大量流行病學研究表明控制血壓可顯著降低CS 發生及復發率［7-8］，但對于影響CI 急性期如何調控血壓、控制在何種水平仍無統一定論。因此，明確患者急性期血壓變化規律具有十分重要的臨床意義。本研究選取急性腦梗死（acute cere?bral infarction，ACI）伴高血壓患者98例為研究對象，監測入院7 d 內血壓，觀察血壓變化規律，并構建預測發病后認知功能障礙發生的風險評分模型，以期指導臨床決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019-08—2022-03 于宿遷市第一人民醫院治療的ACI伴高血壓患者98例為研究對象，其中男62 例，女36 例，年齡25～80（64.04±12.67）歲，分為研究組51 例和對照組47 例。本次研究經醫院審核批準，患者和（或）家屬均簽署知情同意書。

納入標準：（1）經CT或MRI檢查確診，符合腦血管病的診斷標準［9］；（2）首次發病，發病48 h以內；（3）160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）≤收縮壓（systolic blood pressure，SBP）<220 或90 mmHg≤舒張壓（dia?stolic blood pressure，DBP）<120 mmHg；（4）無 禁 忌證，對本研究所用藥物無不良反應。

排除標準：（1）出血性及復發性CS 者；（2）嚴重心衰、心肌梗死、不穩定性心絞痛、主動脈壁狹窄和腎臟透析者；（3）腦血管狹窄者；（4）頑固性高血壓者；（5）意識障礙、嚴重失語等無法配合研究者；（6）變性病性癡呆或由其他原因引發的癡呆者，如腫瘤、顱內感染等；（7）精神類疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般臨床資料：入院時以及入院7 d 內SBP、DBP 和 平 均 動 脈 壓（mean arterial pressure，MAP）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipopro?tein holesterol，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipo?protein holesterol，LDL）、C 反應蛋白（C-reactive pro?tein，CRP），入院時以及發病后3 和12 個月簡易智能精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾智能評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分，以及年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育年限、糖尿病史、房顫史、高脂血癥、高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）。

1.2.2 治療方法：入院后停用院外降壓藥物，并給予一線降壓藥物，使用臺式汞柱血壓計（江蘇魚躍產）監測血壓。（1）降壓藥物：包括一線藥物血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，二線藥物鈣離子拮抗劑，三線藥物利尿藥。首先給予厄貝沙坦氫氯噻嗪片（162.5 mg/片），若24 h 內已達到最大給藥劑量，但降壓仍未達到目標（下降5%～10%），則給予二或三線降壓藥物。（2）血壓達標及藥物維持：研究組24 h 內SBP 降低5%～10%，但≥120 mmHg，DBP≥80 mmHg。入院第7 天SBP<140 mmHg，DBP<90 mmHg。入院第7～14 天維持血壓，定期檢測。原則上不給予對照組患者降壓治療。其他綜合性治療：2組均根據病情制定治療方案，包括抗血小板、降脂、抗凝、改善腦循環，以及對癥治療、預防并發癥和康復治療。

1.2.3 檢測生化相關指標：清晨抽取空腹靜脈血4～5 mL，離心分離血清和血漿，保存于冰箱（—80 ℃）待檢。采用全自動生化分析儀（OLYMPUS-2077）測定TG、TC、HDL、LDL以及CRP水平。

1.2.4 認知功能量表：采用認知功能檢測儀（上海北辰軟件有限公司）進行MMSE、MoCA 量表檢測。MMSE［10］：共30分，≥27分為正常，<27分為認知功能障礙，分數越低越嚴重。MoCA［10］：共30 分，≥25 分為正常，<25分為認知功能障礙，分數越低越嚴重；校正教育偏差：受教育年限≤12 a加1分。

1.2.5 隨訪：發病后3、12個月進行隨訪，由2位專業醫師電話或隨訪至家中，囑患者穩定情緒并在安靜環境中評估。

1.3 統計學處理采用SPSS 23.0統計軟件包，計量資料多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗，兩樣本均數比較用t檢驗；率及構成比比較用χ2檢驗。檢驗水準：α=0.05。

2 結果

2.1 血壓特征98 例患者入院時平均SBP 為（153.85±24.98）mmHg，DBP 為（87.09±15.33）mmHg，MAP為（109.37±16.57）mmHg?；颊呷朐簳r血壓分布情況見圖1，其中入院時SBP≥140 mmHg 者71 例（72.45%），DBP≥90 mmHg者42例（42.86%），以SBP升高為主。

圖1 患者入院時血壓分布情況Figure 1 Blood pressure distribution of patients upon admission

2.2 急性期血壓變化規律98 例患者入院時以及入院第1 和7 天的平均SBP、DBP 和MAP 見表1。與入院時相比，入院第1 天的平均SBP 和MAP 均顯著下降（P<0.05），入院第7天的平均SBP和DBP均顯著下降（P<0.05）。血壓變化規律曲線見圖2，入院時患者血壓均值高于正常值，入院8 h內快速下降，約48 h趨于穩定。

表1 患者入院時以及入院第1和第7天血壓均值比較Table 1 Comparison of mean blood pressure of patients on admission and on day 1 and day 7 of admission

圖2 患者入院7 d內血壓變化趨勢Figure 2 Blood pressure variation trend of patients with?in 7 days after admission

2.3 對照組與研究組患者臨床資料比較2組入院時SBP、DBP、TG、TC、HDL、LDL、MMSE評分與MoCA評分以及年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育年限、糖尿病史、房顫史比較均無統計學差異（P>0.05），見表2。

2.4 降壓治療對患者認知功能的影響

2.4.1 2 組患者發病后3 和12 個月MMSE 和MoCA評分比較：發病后3 和12 個月研究組患者MMSE 和MoCA 評分研究組均較對照組更高（P<0.05）。與發病后3個月相比，對照組發病后12個月MMSE和Mo?CA評分均更低（P<0.05）。研究組發病后3和12個月MMSE 和MoCA 評分均無統計學差異（P>0.05）。見表3。

表3 發病后3和12個月2組MMSE和MoCA評分比較（分，±s）Table 3 Comparison of MMSE and MoCA scores between the two groups at 3 and 12 months after onset（scores，±s）

注：與3個月相比，aP<0.05

項目MMSE評分3個月12個月MoCA評分3個月12個月對照組（n=47）研究組（n=51）t值P值22.82±4.51 20.73±4.56a 24.89±3.57 25.43±3.78 2.529 5.572 0.013<0.001 0.026<0.001 20.40±4.61 18.22±5.09a 22.38±4.07 22.30±4.28 2.258 4.306

2.4.2 2 組患者發病后3 和12 個月認知功能障礙發生率比較：研究組發病后3 和12 個月患者認知功能障礙發生率均較對照組更低（P<0.05）。與發病后3個月相比，對照組發病后12 個月認知功能障礙發生率更高（P<0.05）。研究組發病后3和12個月認知功能障礙發生率無統計學差異（P>0.05），見表4。

表4 發病后3和12個月2組認知功能障礙發生率比較Table 4 Comparison of probabilities of cognitive dysfunction 3 and 12 months after onset between the two groups

2.5 正常組與障礙組患者臨床資料比較發病后12 個月，認知功能障礙者42 例，認知功能正常者56例。與正常組相比，障礙組年齡、MAP 更高，受教育年限更短，糖尿病史、高尿酸血癥、HHcy以及CRP增高的患者比例更高，降壓治療的患者比例更低（P<0.05）。2 組性別、吸煙史、飲酒史、房顫史以及高脂血癥均無統計學差異（P>0.05）。見表5。

表5 正常組與障礙組患者臨床資料比較Table 5 Comparison of clinical data between normal group and disabled group

2.6 多因素Logistic回歸分析以表6中2組有統計學差異的指標為自變量，以認知功能障礙為因變量，納入多因素Logistic回歸模型，結果顯示年齡≥65歲、MAP≥52 mmHg、HUA、HHcy以及CRP>10 mg/L均為認知功能障礙的獨立危險因素（P<0.05），受教育年限≥9 a 以及降壓治療為獨立保護因素（P<0.05），見表6～7。

表6 各變量賦值情況Table 6 Variable assignment

表7 多因素Logistic回歸分析Table 7 Logistic regression analysis of multiple factors

2.7 建立風險評分模型通過獨立危險因素構建風險評分模型，見圖3。根據各危險因素的β值予以加權賦分：最終分值越高，則認知功能障礙發生風險越高；其中年齡≥65歲賦予49分，受教育年限<9 a賦予20 分，未行降壓治療賦予55 分，MAP≥52 mmHg 賦予88分，HUA賦予75分，HHcy賦予16分以及CRP>10 mg/L 賦予69 分。采用X?tile 軟件獲取評分截斷值，并將患者分為低（≤88 分）、中（>88～104 分）、高風險（>104分）3組人群。

圖3 風險評分模型Figure 3 Risk scoring model

2.8 模型評價

2.8.1 模型區分度評價：采用Bootstrap 自抽樣法進行內部驗證，該預測模型C-index 計算結果為0.824（95% CI：0.773～0.875），ROC 曲線下面積為0.836（95%CI：0.784～0.888），表明該預測模型的區分度良好，見圖4。

圖4 模型的ROC曲線Figure 4 ROC curve of the model

2.8.2 模型校準度評價：繪制預測模型的校準曲線，結果顯示模型的預測概率曲線與參考概率擬合度良好，Hosmer-Lemeshow 檢驗結果差異無統計學意義（P>0.05），表明該預測模型的準確度較高，見圖5。

圖5 預測模型的校準曲線Figure 5 Calibration curve of the prediction model

2.8.3 模型有效性評價：預測模型的DCA 曲線閾值概率0.01～0.90，凈獲益率>0，表明其有效性較好，安全可靠，實用性強，見圖6。

圖6 預測模型的DCA曲線Figure 6 DCA curve of the prediction model

3 討論

隨著生活方式的改變，高血壓人群逐漸增加，腦血管疾病的發病率逐年升高。腦血管疾病具有高致殘和高致死率，是中國人口死亡和殘疾的首位原因，其中CI 約占80%，其發病率也逐年升高［11-13］。高血壓是CS發生的獨立危險因素之一，大多數急性期患者的血壓會上升［14-16］。研究表明約54.1%的ACI患者入院時血壓升高，其中約42.38%的患者血壓過高［13］。本研究中ACI伴高血壓患者入院時平均血壓值高于正 常 值，且 入 院 時SBP≥140 mmHg 者71 例（72.45%），DBP≥90 mmHg者42例（42.86%），以SBP升高為主。本研究中ACI患者入院時平均血壓值高于正常值，血壓在入院8 h 內逐漸下降，48 h 趨于穩定，約7 d 后降至病前水平，提示血壓具有自發下降趨勢。研究表明CS 急性期患者血壓具有自發下降趨勢［17-19］。目前尚未完全明確引起患者血壓變化的機制，大多研究認為與腦血管自主調節、機體應激反應相關［14，20-23］，介導血管自主調節神經暫時受壓或永久損害，副交感神經功能受損，血管壓力感受器敏感性降低，以致血壓無法調節，交感神經興奮，腎素、血管緊張素增加，血壓升高。

VCI的診斷基礎是有腦血管疾病危險因素，繼而發生認知障礙，在影響CS發生的可控危險因素中最常見的為高血壓。在各項大規模研究中，高血壓與癡呆的關系已得到證實［24-28］。ACI 患者往往血壓較高，目前對于降低血壓仍具有爭議。本研究中，在發病后3個月和12個月，研究組MMSE和MoCA評分均較對照組更高，且認知功能障礙發生率均較對照組更低，提示降壓治療可能延緩了患者發病后認知功能下降，有助于改善患者生活質量。研究表明ACI患者給予降壓治療，有利于改善腦血循環和血管內皮功能［29-32］。隨著病情的進展，高血壓逐漸損害腦組織，使得認知功能障礙發生機制更加復雜，如動脈粥樣硬化、氧化性應激等。腦組織耗氧量占全身20%～30%，其能量來源于有氧代謝糖類，故其對缺血、缺氧十分敏感。高血壓會造成腦血流速和流量下降，并增加血管壁外周阻力、特性阻抗以及脈搏波速，導致腦組織缺血、缺氧，進而損害認知功能；高血壓還可破壞腦組織微環境的平衡，使得腦組織對缺血、缺氧的敏感性升高。

VCI 發生在CS 后的恢復期，其會使患者生活質量明顯下降，并出現不同程度的抑郁，增加了VaD風險，因此預防認知功能下降，并明確導致認知功能障礙的危險因素是目前卒中恢復的關鍵。本研究中多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡≥65 歲、MAP≥52 mmHg、HUA、HHcy 以及CRP>10 mg/L 均為發病后認知功能障礙的獨立危險因素，受教育年限≥9 a以及降壓治療為獨立保護因素。高級思維活動與腦皮質神經元密切相關，而年齡越大的患者腦皮質神經元丟失、腦組織老化及萎縮越嚴重，因此VCI發病風險增加。研究表明急性腦血管疾病患者的認知功能受損，而患者提取短時、長時記憶和特定范圍信息的能力受教育水平的影響［33-35］，因此對于認知功能，9 a以上教育具有保護作用。尿酸是嘌呤類物質代謝的終產物，其是一種抗氧化劑，但在一定條件下可破壞血管內皮細胞，進而發揮促氧化作用。尿酸導致認知障礙的機制尚未明確，仍需進一步研究。高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平可導致內皮細胞功能障礙、脂代謝異常、激活血栓形成，進而促使疾病發生。研究表明VaD 患者的血清Hcy 水平與MMSE評分呈顯著負相關［22］?；颊唛L期高血壓及高MAP會影響心、腦等多個臟器的結構和功能，當超過代償能力時，各臟器衰竭，從而導致認知功能障礙。CRP是一種由肝臟合成的非特異性炎性標志物。慢性炎癥過程會損害血管內皮細胞，增加血管壁通透性，并增加細胞因子及血管活性介質的分泌量，CRP 水平上升并加速損害血管內皮細胞，導致CI的發生。相關研究表明CRP參與VaD發生、發展過程［23］。風險評分模型將患者分為低（≤88 分）、中（>88～104 分）和高風險（>104分）3組人群，結果顯示，該風險評分模型的區分度良好，準確度較高，且有效性較好。

入院時ACI伴高血壓患者的血壓均值高于正常值，入院8 h 內快速下降，約48 h 趨于穩定。積極降壓十分重要，不但能改善預后，還能預防復發以及VCI發生。年齡≥65歲、MAP≥52 mmHg、HUA、HHcy以及CRP>10 mg/L均為發病后認知功能障礙的獨立危險因素，受教育年限≥9 a以及降壓治療為獨立保護因素。本研究有一定的局限性，納入病例數較少。隨著醫學技術的發展，相信針對性的前瞻性、大樣本量的研究可為ACI合并高血壓的臨床治療提供更高級別的醫學證據。