兒童支原體腦炎預后的影響因素

石聰聰 楊俊梅 王小穩 郭燕軍 李巧玲

鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院 鄭州市兒童感染與免疫重點實驗室，河南鄭州 450000

支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是一種常見的致病微生物，MP 無細胞壁結構，寄生于宿主的上皮細胞，并進入宿主體內繁殖生存［1］。MP 多感染于5～15 歲兒童，全年均可發病［2］，常引發患兒呼吸系統感染，如上呼吸道感染、支氣管炎、支原體肺炎［3-4］，亦可引發神經系統、心血管系統、皮膚系統等多臟器損傷［5-7］。

隨著近年來MP 感染率的升高，以及對MP 引發的中樞神經系統損害研究的深入，MP感染導致的顱腦損傷病例逐年增加。MP 感染引發的神經系統損害可出現多種臨床表現，包括腦炎、小腦共濟失調、大腦雙側壞死性疾病、急性播散性腦脊髓炎等［8-10］，其中以腦炎最為多見［11］。MP 腦炎的發病機制尚未完全明確，可能與直接損傷、血管栓塞、免疫抑制有關［12-14］。MP相關腦炎占兒童腦炎的6%［15］，通常急性發作，表現為發熱、頭痛、嘔吐、嗜睡、抽搐、肢體活動障礙［16］，20%～46%的MP 腦炎患兒出現癲癇持續狀態、意識障礙、共濟失調等嚴重并發癥［17-18］，因此，及時診斷并治療對其預后非常重要［19］。臨床中MP 腦炎的確診有賴于PCR 技術、血清及腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中特異性IgM 檢測并結合腦電圖及頭部影像學檢查。由于MP腦炎起病急、進展快，多數初次就診于急診科，PCR技術、血清及CSF中特異性IgM檢查通常需要一定的時間，急診醫生如何迅速對該類患兒的病情嚴重程度及預后進行評估，做出及時處理顯得尤為重要。

中性粒細胞參與機體的非特異性炎癥反應，淋巴細胞參與特異性免疫反應，因此中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphoccyte ratio，PLR）能更好地提示機體炎癥反應、免疫調劑狀態。研究發現在感染性疾病、過敏性紫癜、心血管系統疾病中NLR 和PLR 與疾病嚴重程度、預后有關［20-22］，但兩者在兒童感染性疾病中研究較少。本次研究通過觀察MP腦炎患兒的臨床表現、NLR、PLR、C反應蛋白（C-re?active protein，CRP）、乳酸脫氫酶（lactate dehydroge?nase，LDH）、CSF及影像學檢查，篩選影響MP腦炎的獨立因素，評估NLR、PLR在MP腦炎預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料對2014-01—2022-01 在河南省兒童醫院住院治療的76例MP腦炎患兒進行回顧性分析，其中預后良好組41 例，預后不良組35 例。入組患者的臨床資料完整，均行腦電圖、MRI檢查。

1.2 診斷標準MP 腦炎診斷的參考標準［23-24］：（1）患病前4 周有MP 相關的呼吸道感染癥狀；（2）明顯的神經系統受累癥狀，體格檢查示腦膜刺激征陽性；（3）發熱（體溫≥38 ℃）；（4）與腦炎相一致的腦電圖、頭部影像學表現；（5）血液或腦脊液中MP 的IgM陽性；（6）CSF 檢測異常，但在CSF、血液的病毒抗體檢測中未發現腸道病毒、皰疹病毒等病毒感染證據。

排除標準：（1）有免疫系統或血液系統疾病、惡性腫瘤等重大疾病者；（2）入院24 h內患兒出院或死亡者。

以出院后隨訪6 個月內患兒的格拉斯哥預后量表（Glasgow outcome scale，GOS）評分作為分組依據，預后良好組為GOS評分5分的MP腦炎患兒，預后不良組為GOS評分1～4分的MP腦炎患兒。

1.3 研究方法收集入組患兒的臨床資料和輔助檢查指標，分析2組年齡、性別、發熱、意識或運動障礙、有無呼吸系統感染、有無消化系統感染、驚厥等，比較2 組NLR、PLR、CRP、LDH、CSF 白細胞數、CSF 糖、CSF氯化物、CSF蛋白量，查找MP腦炎發生的危險因素，描繪受試者工作特征（receiver operating charac?teristic，ROC）曲線。

1.4 統計學分析統計分析應用SPSS 22.0軟件，計量資料用±s表示，2組間比較采用t檢驗，計數資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析查找獨立危險因素，繪制受試者工作特征曲線，檢驗標準α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后良好組與預后不良組患兒臨床資料比較預后不良組患兒發熱頻率、意識或行為障礙發生率高于預后良好組（P<0.05），預后不良組和預后良好組在性別、年齡、是否伴呼吸系統癥狀、是否伴消化系統癥狀、是否存在驚厥狀態方面無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 MP腦炎患兒臨床資料對比Table 1 Comparison of clinical data in children with mycoplasma encephalitis

2.2 2 組患兒NLR、PLR、CRP、LDH、CSF 檢查、腦電圖、MRI 檢查結果比較預后不良組NLR、PLR、CSF 蛋白量高于預后良好組，差異均有統計學意義（P<0.05）。預后不良組腦電圖示彌漫性或局限性慢波改變的發生率高于預后良好組（P<0.05）。2 組間CRP、LDH、CSF 白細胞數、CSF 糖、CSF 氯化物、MRI異常發生率無統計學差異（P＞0.05）。見表2，圖1～2。

圖1 MP腦炎MRI表現，雙側基底節區T2加權成像高信號（A），雙側基底節T1加權成像低信號（B）Figure 1 MRI findings of mycoplasma encephalitis：high signal in bilateral basal ganglia T2-weighted imaging（A），low signal in bilateral basal ganglia T1-weighted imaging（B）

圖2 MP腦炎腦電圖表現，局限性或彌漫性慢波Figure 2 Electroencephalogram findings in mycoplasma encephalitis，localized or diffuse slow waves

表2 2組NLR、PLR、CRP、LDH、CSF檢查、腦電圖、MRI檢查結果對比Table 2 Comparison of the results of NLR，PLR，CRP，LDH，CSF，EEG and MRI between the two groups

表3 MP腦炎預后相關因素Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of prognostic factors of mycoplasma encephalitis

2.3 MP 腦炎預后相關因素Logistic 回歸分析MP腦炎患兒臨床資料進行多變量Logistic回歸分析，篩選出發熱、NLR、PLR、腦電圖異常與MP 腦炎預后不良有相關性，是MP腦炎發生的獨立危險因素。

2.4 NLR、PLR 預測MP 腦炎預后的價值NLR、PLR 預測MP 腦炎預后不良的最佳截斷值分別為1.924 和102.824。當NLR 臨界值為1.924 時，靈敏度為60%，特異性92.7%，ROC 曲線下面積為0.749，95% CI：0.632～0.867。PLR 臨界值為102.824，靈敏度為82.9%，特異性73.2%，曲線下面積為0.802，95% CI：0.703～0.901。見圖3。

圖3 MP腦炎NLR、PLR的ROC曲線Figure 3 ROC curve of NLR and PLR in Mycoplasma encephalitis

3 討論

研究表明，肺炎支原體感染可引起多種類型的神經系統損害，如腦炎、腦梗死、吉蘭-巴雷綜合征、橫貫性脊髓炎，其中以腦炎的發病率最高［25-26］。雖對于支原體感染引起腦炎的發病機制尚未完全清楚，但結合臨床資料研究發現其主要發病機制如下：（1）MP 直接侵襲造成中樞神經系統的損害。感染初期MP定植于咽部，引發MP血癥，突破血腦屏障進入中樞神經系統。研究發現這類患者的血液、腦脊液、皮膚組織中均可分離出支原體，為支原體直接侵襲提供了理論依據。本研究76例MP腦炎患者中47例始終無呼吸道感染史，預后不良組和預后良好組在是否存在呼吸道感染的前驅癥狀無統計學差異，證實了MP感染可直接侵襲中樞神經系統，而不是必須通過呼吸道感染后繼發中樞神經系統感染。因此，支原體可隨著血液循環到達全身臟器，通過特殊結構吸附于宿主細胞膜上，通過分泌磷脂酶、甘油代謝等反應引起卵磷脂水解，同時釋放過氧化氫、蛋白酶、神經毒素等有害物質，破壞宿主細胞膜結構，引起病變部位組織損傷［27-28］。（2）免疫反應介導的損害。MP對人體T 淋巴細胞和B 淋巴細胞均有明顯絲裂原作用，破壞淋巴細胞亞群平衡，作用于巨噬細胞，引起廣泛的免疫反應［29］。MP 感染激發中性粒細胞增殖活化，殺傷、吞噬組織中的致病菌，引起趨化反應。由于組織中支原體釋放的代謝產物損傷，引起淋巴細胞再分布，加速淋巴細胞凋亡。通過對預后不良組和預后良好組的比較，發現預后不良組NLR、PLR明顯高于預后良好組，提示MP感染引起的炎癥反應越強烈，淋巴細胞凋亡越多。（3）血管損害、高凝狀態。MP 可與血小板、血管內皮細胞發生反應，誘發內皮細胞產生抗心磷脂抗體，從而導致血管內皮細胞損傷，釋放抗纖溶物質和促凝因子，血液呈現高凝狀態，引起血管性血栓栓塞［30］。

中性粒細胞、淋巴細胞是人體抵抗外界感染的的關鍵因素之一。MP感染人體后，機體啟動炎癥反應，出現中性粒細胞數量增多和淋巴細胞數量減少［31］。在多種信號通路影響下，釋放入血的中性粒細胞數量增加，黏附性下降，延遲凋亡。淋巴細胞受線粒體和死亡受體的調控，通過抑制細胞增殖，增加黏附，加速細胞凋亡，導致淋巴細胞減少，引起細胞免疫低下。致病微生物刺激機體產生炎癥反應，由于患者感染的致病菌不同、自身免疫狀態的不同，白細胞數量可能出現不同，因此NLR 能更好地提示機體炎癥反應狀態。研究表明，NLR 在缺血性腦卒中、膿毒癥、社區獲得性肺炎等疾病的診療和預后評價均有重要的參考價值［32］。

血小板在炎癥和免疫反應中起關鍵作用。活化的血小板通過釋放大量活化產物和炎癥介質，在血小板P-選擇素介導下血小板與白細胞形成聚合物，在白細胞和內皮細胞之間形成橋梁，誘導白細胞和內皮細胞對不同炎癥刺激產生反應。血小板是炎癥反應與固有免疫、適應性免疫反應之間的重要協調者。血小板的半衰期僅為7～9 d，多種因素如炎癥反應、內毒素均可引起血小板減少，因此PLR 可能是更加準確的炎癥指標。在兒童流感、系統性紅斑狼瘡、重癥支氣管肺炎等疾病中發現PLR值與疾病嚴重程度及預后呈正相關。

對MP 腦炎相關因素進行Logistic 回歸分析發現，發熱、NLR、PLR、腦電圖異常是MP腦炎預后不良的獨立影響因素。NLR、PLR 進行ROC 曲線分析提示，當NLR 臨界值為1.924 時，ROC 曲線下面積為0.749，評估MP 腦炎預后不良的靈敏度為60.0%，特異性92.7%。PLR 臨界值為102.824，ROC 曲線下面積為0.802，評估MP 腦炎預后不良的靈敏度為82.9%，特異性73.2%。因此，NLR、PLR 可作為評估MP腦炎預后不良的重要參考指標。

腦電圖記錄腦細胞節律性、自發性電活動，臨床上通過對腦炎患兒腦電圖檢測，可分析致病菌感染對腦組織的損傷，評估患兒病情嚴重程度和治療效果。本次研究中預后不良組患兒腦電圖異常的發生率高于預后良好組，提示腦電圖異常與MP腦炎的預后有相關性。

MP 腦炎預后不良患兒的NLR、PLR 水平明顯升高，NLR、PLR與MP腦炎的病情進展密切相關，因此NLR、PLR 可作為評估MP 腦炎預后的有效參考指標。考慮到本研究樣本量有限，結果可能存在一定的偏差，后續有待于多中心大樣本的臨床研究。