抗體陽性自身免疫性腦炎的臨床特點及預后

王穎穎 朱 麗 王舒陽 王雅利 劉 柳

鄭州大學第五附屬醫院，河南 鄭州 450052

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是指非感染性的、機體免疫系統對自身神經元抗原成分產生的異常免疫反應［1］。臨床工作中，自身免疫性腦炎并不少見，但由于患者早期臨床表現不典型或者進展緩慢，并且部分繼發于病毒性腦炎，常漏診或者誤診［2-3］。本文分析AE患者的臨床表現、實驗室檢查結果、影像學特點、預后等方面特征，以期為臨床工作者進一步認識AE提供一定理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性收集2018-01—2022-09 于鄭州大學第五附屬醫院神經內科治療的95例腦炎患者的臨床資料，其中確診抗體陽性自身免疫性腦炎患者22 例（男11 例，女11 例），根據患者出院時的Rankin 評分量表（modified Rankin scale，mRS）評分，分為預后良好（0～2 分）組及預后不佳組（＞2 分）。所有自身免疫性腦炎患者均符合2022年中華醫學會提出的AE確診標準，包括臨床表現、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因4個方面：（1）臨床表現：急性或亞急性起?。?3 個月），具備以下1 個或多個神經與精神癥狀或臨床綜合征：①邊緣系統癥狀：近事記憶減退、癲癇發作、精神行為異常，3個癥狀中的1個或多個；②腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現；③基底節和（或）間腦/下丘腦受累的臨床表現；④精神障礙，且精神心理?？普J為不符合非器質疾病。（2）輔助檢查：具有以下1 個或多個輔助檢查特點，或合并相關腫瘤：①腦脊液異常：腦脊液白細胞增多（＞5×106個/L），或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥，或者特異性寡克隆區帶陽性；②神經影像學或者電生理異常：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）腦電圖異常；③與AE相關的特定類型的腫瘤。（3）確診實驗：抗神經細胞抗體陽性。（4）合理排除其他病因。所有入組病例均滿足（1）（2）（3）（4）四項確診標準。本研究經過我院醫學倫理委員會批準，所有納入研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標整理22例AE患者的臨床數據：（1）臨床表現特點；（2）自免腦抗體結果；（3）腰穿腦脊液壓力；（4）腦脊液白細胞計數；（5）腦脊液蛋白定量；（6）頭顱磁共振結果；（7）治療方法；（8）短期預后：患者出院時的mRS評分。

1.3 統計學方法使用SPSS 22.0 軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，根據數據的正態性及方差齊性行t檢驗或校正t檢驗及Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現以認知功能下降首發的患者有6例（27.2%），主要表現為近記憶力下降、定向力下降、計算力下降；以癲癇首發的患者有5 例（22.7%），以精神行為異常為首發的患者有4例（18.1%），以頭痛為首發癥狀有4 例（18.1%），以言語障礙為首發患者2例（9%），以意識障礙首發患者1 例（4.5%）。隨著病情進展，患者出現一種至多種癥狀及臨床表現，其中出現癲癇12 例（54.5%），認知功能下降10 例（45.4%），精神行為異常10例（45.5%），言語障礙4例（18.1%），運動障礙1例（4.5%）。且在8例抗NMDAR腦炎患者中，5 例（62.5%）伴隨認知功能下降，5 例（62.5%）出現精神行為異常（可出現攻擊行為、易怒、情緒不穩定、淡漠、緘默不語等表現），3例（37.5%）出現癲癇發作，3 例（37.5%）出現言語障礙，2 例（25%）出現運動障礙，2 例（25%）有頭痛表現。6 例抗LGI1抗體患者中，5例（83.3%）出現癲癇發作，主要表現為全面強直陣攣發作。3 例抗GABABR 抗體相關腦炎患者出現癲癇、精神行為異常、幻聽等表現。2 例抗CASPR2抗體相關腦炎均有頭痛首發癥狀，后出現癲癇、精神行為異常表現，其中病例19患者出現肌肉陣攣，發作性大汗，心率增快等自主神經障礙表現。1例抗GAD65抗體相關腦炎患者的臨床表現主要為癲癇，表現為伴有先兆發作、心慌、發作前預感癥狀后出現強直陣攣抽搐發作，或者復雜運動發作，發作間期認知功能正常。見表1。

表1 22例自身免疫性腦炎的臨床特點Table 1 Clinical features of 22 patients with autoimmune encephalitis

2.2 實驗室檢查22 例患者均進行腦脊液自免腦全項及抗神經元抗體譜檢驗。腦脊液檢驗結果（表2）顯示：抗NMDAR抗體陽性8例，占AE的36.3%（8/22）；抗LGI1抗體陽性6例，占AE的27.2%（6/22）；抗GABABR 抗體陽性3 例，占AE 的13.6%（3/22）；抗CASPR2 抗 體 陽 性2 例，占AE 的9%（2/22）；抗AMPAR2抗體陽性1例（4.5%）；抗CV2抗體陽性1例（4.5%）；抗GAD65抗體陽性（4.5%）。其中抗CV2抗體陽性患者還合并抗-Amphiphysin抗體弱陽性，抗神經元細胞核抗體1 型弱陽性，并肺部CT 檢查出該患者合并肺癌。

表2 22例自身免疫性腦炎的輔助檢查、治療及預后Table 2 Assistant examinations, therapy and prognosis of 22 patients with autoimmune encephalitis

22例患者中，腰穿壓力增高2例（9%），白細胞計數增高6例（27.2%），腦脊液蛋白增高10例（45.5%），多數患者腦脊液腰穿壓力、白細胞計數及白蛋白定量均在正常范圍。

2.3 頭顱影像學表現22 例患者中6 例（27.2%）出現頭顱磁共振平掃及增強異常（圖1），其他患者頭顱磁共振未見明顯異常。3例抗LGI1相關抗體腦炎患者出現海馬異常信號，表現為海馬腫脹，海馬區T2、FLRIA 高信號；1 例抗CASPR2 抗體相關腦炎患者兩側基底節區、兩側腦室體旁、兩側放射冠區、右側顳枕頂葉及左側枕葉可見多發、大小不等的斑片狀FLAIR 序列高信號；1 例抗NMDAR 腦炎患者出現雙側小腦半球異常信號；另1例抗NMDAR腦炎患者雙側丘腦多發片狀異常信號。

圖1 頭顱磁共振平掃及增強Figure 1 Head MRI plain scan and enhancement

2.4 治療根據2022 年中國自身免疫性腦炎診療專家共識，自身免疫性腦炎的治療包括免疫治療、對癥治療和康復治療。對于合并腫瘤患者應進行腫瘤切除等抗腫瘤治療。免疫治療主要包括一線免疫治療和二線免疫治療兩種方式，根據病情需要還有升級免疫治療和添加免疫治療方法。一線免疫治療主要包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換［4-5］。二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20 單抗與靜脈注射環磷酰胺［6-7］。所有首次發病患者均需行一線免疫治療，一線免疫治療效果不佳的重癥患者應考慮盡快給于二線治療。根據本研究中的22例患者因年齡不同、家屬的心理預期以及家庭經濟因素等原因，選擇的治療方法不同，全部患者均應用激素抗炎治療，部分患者選用丙種球蛋白治療，2 例患者加用利妥昔單抗免疫抑制治療。

2.5 預后分析根據患者出院時的臨床表現及神經功能，采用mRS評分對患者進行短期預后評估［8］，以2分為界限，≤2分為預后良好組，＞2分為預后不佳組，2 組患者性別、年齡、腰穿壓力、腦脊液白細胞計數及腦脊液白蛋白定量對預后的影響差異均無統計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 2組患者臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between the two groups of patients

3 討論

自身免疫性腦炎泛指一類自身免疫介導的腦炎，2021 年任海濤等在對于中國抗體介導腦炎的譜系變化的統計中指出：AE 占腦炎患病比例的10%～20%，并以抗NMDAR 腦炎最常見，占AE 病例的54%～80%［9］。本研究入組病例中AE 占同期腦炎比例的23.1%（22/95），與現有研究的比例相近［10］。但本研究中抗NMDAR 抗體陽性8 例（36.3%），與該研究相差較遠，這可能與本文納入的病例數較少有關系。

引起AE的抗神經細胞抗體種類很多，根據發病機制主要可分為抗細胞表面抗原抗體（antibodies against cell surface antigens，CSAab）、抗突觸抗原抗體（antibodies against synaptic antigens，SYAab）和抗神經元內抗原抗體（antibodies against intraneuronal anti?gens，INAab）。CSAab類抗體的靶抗原位于神經元細胞膜表面，如抗NMDAR 抗體，主要通過體液免疫機制引起相對可逆的神經元功能障礙，免疫治療效果良好［11-12］。SYAab包括抗谷氨酸脫羧酶GAD抗體和抗兩性蛋白抗體兩種。GAD是大腦中重要的抑制性神經遞質GABA（γ 氨基丁酸）合成的關鍵酶，作用于突觸后膜GABA 受體，抗GAD 抗體與GAD 結合后可抑制GABA 合成，減少GABA 的釋放，引起神經過度興奮［13-14］。INAab 又稱附腫瘤神經抗體，主要抗Hu、Yo、Ri、Cv2、Ma2、amphiphysin 抗體等抗體。此類抗體針對的靶抗原多位于神經元內，抗體的致病性主要依賴細胞毒性T細胞浸潤，通過穿孔素和顆粒酶機制導致神經元的損傷［15］。

根據臨床分類，AE 分為抗NMDAR 腦炎、邊緣性腦炎和其他AE 綜合征?？筃MDAR 腦炎最常見，好發于兒童及青少年，一般急性起病，2 周至數周達高峰，可出現精神行為異常、癲癇發作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運動障礙/不自主運動、意識水平下降/昏迷、自主神經功能障礙等彌漫性腦炎臨床表現，女性患者常合并畸胎瘤。本研究中的8例抗NMDAR腦炎患者的臨床表現包括認知功能下降、精神行為異常（攻擊行為、易怒、情緒不穩定、淡漠）、癲癇發作、言語障礙、運動障礙、頭痛等表現；腦脊液實驗室檢查腰穿壓力正?；蛟龈撸X脊液白細胞計數輕度升高或正常，腦脊液蛋白輕度增高，抗NMDAR 抗體陽性（CBA法）。

抗NMDAR腦炎頭顱磁共振多數無異常，抗NM?DAR 腦炎僅23%～50%患者存在常規MRI 異常，表現為彌漫性腦炎、皮質或皮質下非特異性信號異常，可累及邊緣系統、腦灰質、白質，大腦、小腦以及腦干，以額葉、頂葉及顳葉內側皮層為主，呈斑片狀或“腦回樣”病灶，部分患者還可能出現皮層和基底節的輕度一過性強化、腦膜增厚及彌漫性強化［16］。本研究8 例抗NMDAR 腦炎中2 例患者出現頭顱磁共振異常，累及雙側丘腦，與邊緣性腦炎好發部位不同；脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET 可發現MRI 陰性的患者存在葡萄糖代謝異常增高或減低［17］?？筃MDAR腦炎患者腦電圖呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波，異常δ波是該病較特異性的腦電圖改變。

邊緣性腦炎是指主要累及顳葉內側、海馬、下丘腦、杏仁核及扣帶回等邊緣結構的腦部炎癥［18］，其共同的臨床特征包括亞急性（3 個月內迅速進展）起病的工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發作、精神癥狀。其中最常見且最具有代表性的是抗LGI1相關腦炎，多見于40 歲以上中老年人，男性多于女性，多亞急性起病，常出現癲癇發作，而面-臂肌張力障礙發作是該病的特征性表現［19］。本研究病例9 診斷為抗LGI1相關腦炎，臨床表現為發作性面部及手臂抽搐，無意識喪失，符合該疾病典型特點。抗LGI1 相關腦炎的影像學表現為單側或雙側顳葉內側異常信號，同時伴基底節信號改變，本研究中3 例抗LGI1 相關腦炎頭顱磁共振異常表現均累及海馬區域。腦脊液檢查常規、生化可正常，而特異性抗體檢驗可明確診斷。

抗GABABR 抗體腦炎是另一種常見的邊緣性腦炎，該病主要見于中老年男性，嚴重且難治性癲癇發作是該病主要的特點，50%患者與小細胞肺癌或神經內分泌腫瘤有關［20-21］。本研究還涉及到抗AMPAR2 抗體相關腦炎、抗CV2 抗體相關腦炎、抗GAD65抗體相關腦炎各1例?？笰MPAR2抗體相關腦炎主要表現為邊緣性腦炎，也可表現為單純性遺忘甚至暴發性重癥腦炎［22］?？笴V2抗體相關腦炎是副腫瘤抗體相關腦炎，靶抗原位于少突膠質細胞胞質內。臨床表現為邊緣性腦炎，也可出現舞蹈病、不自主運動、腦神經受累、小腦性共濟失調、脊髓病、周圍神經病以及假性腸梗阻等，常合并腫瘤，如小細胞肺癌?？笹AD抗體相關邊緣性腦炎是一種以顳葉癲癇為主的急性或慢性癲癇綜合征，可伴有輕度的認知功能受損，可合并僵人綜合征、自身免疫性小腦共濟失調以及自身免疫性糖尿病等抗GAD 抗體相關疾病，腦脊液抗GAD抗體高滴度的陽性具有確診意義［23］。

其他類型AE 綜合征是指同時累及中樞與周圍神經系統，或者表現為特征性的臨床綜合征，如莫旺綜合征、抗CASPR2 抗體相關腦炎、抗DPPX 抗體相關腦炎、抗IgLON5 抗體相關腦病等。抗CASPR2 抗體相關腦炎在臨床中相對罕見，抗CASPR2 抗體與VGKC（voltage-gated potassium channel，VGKC）復合體上的抗原表位結合后，導致神經細胞動作電位延長，引起相應的臨床表現，如癲癇、肌顫搐等［24-25］?？笴ASPR2 抗體相關疾病包括自身免疫性帕金森綜合征、Isaacs 綜合征［（獲得性神經性肌強直（neuromyo?tonia，NMT）］、Morvan 綜 合 征（Morvan syndrome，MOS）和邊緣性腦炎等綜合征［26］。莫旺綜合征是指由抗CASPR2 抗體介導的周圍神經過度興奮伴腦病，表現為肌顫搐、肌強直、精神行為異常、失眠、多汗、心律失常等自主神經功能障礙和消瘦等，可發生猝死。本研究中有2例抗CASPR2抗體相關腦炎，其中1例患者發病早期的臨床表現為頭痛、顱神經麻痹及癲癇發作，發病后期出現肌顫搐、發作性大汗、心率增快等自主神經功能紊亂表現，說明該患者出現了周圍神經過度興奮伴腦病，故該患者診斷為抗CASPR2抗體相關腦炎并莫旺綜合征。

AE患者的預后與很多因素有關，研究表明首次發病伴有明顯自主神經功能障礙或中樞性低通氣、單獨采用激素治療可影響疾病的預后［27］。年齡、意識水平改變、頭顱MRI和自身抗體滴度等可能是AE預后的危險因素［28-30］。入院病情嚴重程度與AE患者短期預后相關［31］。本研究中預后良好與預后不佳患者組的的性別、年齡、腰穿壓力升高、腦脊液細胞數升高、腦脊液蛋白升高無明顯差異。但大部分學者認為，多數AE 恢復良好，早期接受免疫治療和非重癥患者的預后良好。

自身免疫性腦炎是非感染性的、免疫介導的神經元受損的腦炎，可在任何年齡起病，急性或亞急性病程，常見臨床表現有認知功能下降、精神行為異常、癲癇、言語障礙、運動障礙及自主神經功能障礙的表現，部分AE患者還可能出現抗體疊加綜合征表現，也可以合并腫瘤。對于確診抗體陽性的AE患者建議盡早進行免疫治療，同時還需要兼顧對癲癇發作及精神障礙的治療，合并腫瘤的患者需進行腫瘤切除等抗腫瘤治療。早期接受免疫治療和非重癥患者的預后良好。而對于重癥患者，應告知死亡風險及復發風險。