心力衰竭患者報告結(jié)局工具的應(yīng)用進展

黎萬匯 陳瑩瑩 康曉鳳

心力衰竭是一種由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常引起的臨床綜合征，為多種心血管疾病的嚴重和終末階段，已影響全球約6400 萬人[1-2]。我國及歐洲、美國發(fā)布的心力衰竭診治指南[1,3]中均將延緩疾病進展（死亡、住院）、優(yōu)化患者健康狀況（癥狀、功能和生活質(zhì)量等）列為心力衰竭治療的重要目標，多數(shù)心力衰竭臨床試驗也側(cè)重于這兩大類指標的測量以作為干預(yù)的證據(jù)基礎(chǔ)。其中，死亡和住院可通過直接數(shù)據(jù)衡量，但健康狀況如疲乏、生活質(zhì)量這類指標卻難以通過客觀實驗室檢查獲得。患者報告結(jié)局（patient-reported outcomes，PROs）指未經(jīng)醫(yī)生或其他人的解釋直接來自于患者的健康信息[4]，已被國際各大心臟病學(xué)會認可能夠從生理、心理、社會三大層面準確的反應(yīng)健康狀況，有效預(yù)測心力衰竭患者臨床結(jié)局，還能充分體現(xiàn)出患者需求與偏好，是指導(dǎo)心力衰竭臨床干預(yù)、提升以患者為中心醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的關(guān)鍵[5-6]。PROs 應(yīng)用的成功與否很大程度上取決于測量工具的選擇，因此本文對國際常用心力衰竭PROs 測量工具進行綜述，以期為完善我國心力衰竭健康評估及相關(guān)工具的選擇及開發(fā)提供參考。

1 通用測量工具

1.1 歐洲五維健康量表（European Five-Dimensional Health Scale，EQ-5D）

EQ-5D 是1990 年歐洲生命質(zhì)量工作組發(fā)布的健康評估工具，為心力衰竭臨床試驗中最常用的PROs 通用工具。EQ-5D 包含健康描述和視覺模擬（VAS）兩部分，健康描述從5 個維度測量：行動能力、自我照顧能力、日常活動、疼痛/不適、焦慮/抑郁，可根據(jù)特定效用積分體系將分數(shù)轉(zhuǎn)換為0 到1 的效用指數(shù)值，數(shù)值越高健康狀況越佳。EQ-VAS 為一個標有0（最差）到100（最好）刻度的標尺，由患者對自己的整體健康進行主觀評分。最早發(fā)布的EQ-5D-3L 健康描述部分采用3 級評分，在我國心力衰竭患者中的Cronbach’sα為0.761[7]。但調(diào)查顯示EQ-5D-3L 存在明顯的天花板效應(yīng)，因此2011 年發(fā)布了5 級評分版本EQ-5D-5L，對健康問題較輕人群評估的靈敏度更高[8]，在具有中至重度合并癥的心力衰竭人群中各個維度天花板效應(yīng)降低了7%～17%[9]。Rasmussen 等[10]對丹麥1499 名心力衰竭患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，較低的EQ-5D-5L 分數(shù)與患者1年后全因死亡率（95%CI1.15～1.38）增加1.3倍相關(guān)。EQ-5D 還廣泛用于衛(wèi)生經(jīng)濟評價，Tanna等[11]系統(tǒng)評價顯示，70%以上的心力衰竭經(jīng)濟學(xué)研究均選用EQ-5D，其效用指數(shù)值可計算質(zhì)量調(diào)整生命年等經(jīng)濟學(xué)評價重要參數(shù)。既往多采用日本、英國、韓國的效用值積分體系計算中國人群的效用指數(shù)值，Luo 等[12]在2017 年基于中國城市居民 （n= 1271）計算出新的EQ-5D-5L 效用值積分體系，應(yīng)用于我國人群中敏感度更高。

1.2 健康調(diào)查簡表（Short Form Health Survey）

最早的36 項健康調(diào)查簡表（SF-36）由波士頓健康研究所于1990 年開發(fā)，包括36 個條目，8 個維度：生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康，可進一步總結(jié)軀體健康總評（PCS）和心理健康總評（MCS）。該量表分數(shù)需根據(jù)條目權(quán)重轉(zhuǎn)換為0（最差）至100（最好）的標準分，其中使用最多的是PCS、MCS，在中國心力衰竭人群中應(yīng)用Cronbach’sα均大于 0.70，可作為心力衰竭患者再入院、死亡、炎癥標志物升高、運動不耐受等指標的有效預(yù)測因子[13]。1996 年Ware 等[14]為進一步開發(fā)了12 項健康調(diào)查簡表（SF-12），PCS-12、MCS-12 與原版本保持了較高的一致性，在英國人群中的相關(guān)系數(shù)分別為0.94、0.96[15]。其中PCS-12、MCS-12 分數(shù)降低與心力衰竭患者再入院及死亡風(fēng)險增加相關(guān)，但MCS-12 對健康變化的識別能力較PCS-12 差[16]。SF-36、SF-12 作為通用工具提供的結(jié)果能在不同人群比較，然而相比于心力衰竭特異性工具，兩個版本尤其是SF-12 準確性及靈敏度稍遜色，不建議單獨使用SF-12 測量心力衰竭患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量[16]。

1.3 患者報告結(jié)局測量信息系統(tǒng)（Patient-reported Outcomes Measurement Information System，PROMIS）

美國國立衛(wèi)生院將PROs 作為21 世紀醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究重點，2004 年聯(lián)合西北大學(xué)、斯坦福大學(xué)等多所學(xué)校研發(fā)了PROMIS，旨在打破PROs 工具各自為政的局面。PROMIS 以WHO 健康框架為基礎(chǔ)開發(fā)了一系測評工具，全面涵蓋生理、心理、社會及其下屬的一百多個健康領(lǐng)域。PROMIS 包括3 種測量形式：簡表（固定4～10 個條目），特征集（多個領(lǐng)域簡表的組合）和CATs（計算機個性化選擇條目），可根據(jù)需求靈活選擇。PROMIS 最早在構(gòu)建條目池時就將心力衰竭患者納入目標人群，目前PROMIS中心力衰竭常見健康受損領(lǐng)域量表均在心力衰竭患者中得到驗證，如Flynn 等[17]的研究證實PROMIS身體功能、社會功能、疲勞簡表和CATs 與KCCQ相應(yīng)領(lǐng)域均具有高相關(guān)性（r= -0.75～-0.78），可以反應(yīng)出心臟移植前后心力衰竭患者健康的變化。Wiandt 等[18]開始嘗試將PROMIS 與心力衰竭門診結(jié)合，發(fā)現(xiàn)接受規(guī)范化藥物滴定后，患者呼吸困難和身體活動能力得到明顯改善。目前我國袁長蓉教授團隊成立了PROMIS 中國中心（PNC—China），正在積極開展中文版PROMIS 在中國人群的測量學(xué)檢驗及CATs 系統(tǒng)的開發(fā)。

2 疾病特異性測量工具

2.1 堪薩斯城心肌病問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）

KCCQ 由Green 等[19]2000 年發(fā)布的最常用于心力衰竭的疾病特異性PROs 工具。該量表回憶周期為2 周，包括23 個條目，能為心力衰竭患者提供軀體限制、癥狀頻率、癥狀穩(wěn)定性、癥狀負擔(dān)、自我效能、社會功能和生活質(zhì)量7 大領(lǐng)域的評估，不同領(lǐng)域組合還可計算整體癥狀評分、臨床評分及總評分。2004 年鄧紅艷等[20]驗證KCCQ 各個領(lǐng)域在我國慢性心力衰竭患者中Cronbach’sα為0.81～0.93，與紐約心功能（NYHA）分級呈負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)絕對值均大于0.74。KCCQ 所有分數(shù)均可轉(zhuǎn)換為0～100 的標準分，一般以25 分為區(qū)間劃分，如0～24 分為健康狀況非常差到差；以5、10 和20分的閾值對應(yīng)小、中、大的臨床變化。HF-ACTION試驗[21]顯示，KCCQ 總評分每升高5 分，對應(yīng)心血管死亡以及心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合終點風(fēng)險降低10%，6 分鐘步行距離平均改善112 m，心肺運動耗氧量平均降低2.5 ml/（kg·min）。

為提高KCCQ 在臨床的可實施性，2015 年Spertus 等[22]將量表縮減到12 條目形成了KCCQ-12，2～3 min 即可完成，保留了軀體限制、癥狀頻率、社會功能和生活質(zhì)量4 個領(lǐng)域，與KCCQ 相應(yīng)領(lǐng)域的一致性均大于0.93，與6 個月死亡或再住院的結(jié)果呈分級負相關(guān)，在門診穩(wěn)定心力衰竭患者中重測信度≥0.76[23]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）僅批準KCCQ 作為臨床結(jié)果評估工具，因此旨在通過FDA 批準新療法的試驗建議選擇KCCQ，而KCCQ-12 使用快捷便利，降低了患者近一半的應(yīng)答負擔(dān)，在常規(guī)臨床實踐中具有更大的優(yōu)勢。

2.2 明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量量表（Minnesota Living with Heart Failure questionnaire，MLHFQ）

MLHFQ 為1983 年開發(fā)的最早用于心力衰竭的疾病特異性PROs 工具。該量表回憶周期為4 周，包括21 個條目，均采取Likert 6 級評分，可計算總分、軀體維度（8 個條目）及情緒維度（5 個條目）分數(shù)，分數(shù)越低表示生活質(zhì)量越高。Kato 等[24]對日本門診心力衰竭患者的研究顯示，MLHFQ 得分為心臟事件、死亡及再住院的獨立預(yù)測因子。MLHFQ 總分能區(qū)分出NYHA I、II、III 患者的差異，但對NYHA III 和IV 之間的患者敏感度稍差。Rajati 等[25]發(fā)現(xiàn)，與SF-36 相比，MLHFQ 能更敏感的識別出心臟移植前后心力衰竭患者生活質(zhì)量的變化。Napier 等[26]將MLHFQ 與KCCQ 進行對比，結(jié)果顯示MLHFQ對心力衰竭患者6 分鐘步行距離的變化更敏感。朱燕波等[27]于2004 年將量表引入我國，顯示量表內(nèi)部一致性良好，身體及情緒維度Cronbach’sα分別為0.824、0.776，根據(jù)NYHA 分級將患者分組，發(fā)現(xiàn)不同組別總分和軀體維度得分存在差異。后續(xù)一些對MLHFQ 結(jié)構(gòu)進行分析的研究指出，該量表可能包含第3 個社會維度，可能歸因于方法學(xué)及文化差異，未來有必要在大樣本中進一步研究。

2.3 自我報告版慢性心力衰竭問卷（The Chronic Heart Questionnaire，CHQ-SR）

最早的CHQ 是由麥克馬斯特大學(xué)Guyatt 等[28]在1989 年通過文獻研究和專家、患者訪談研制針對慢性心力衰竭患者的健康評估工具，包括呼吸困難（5 個條目）、疲勞（4 個條目）、情緒功能（7 個條目）、掌控感（4 個條目）4 部分，需要由經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員進行測評。該量表應(yīng)答周期為2周，采用Likert 7 級評分，分數(shù)越高功能越差，最小臨床重要差異值（MCID）為0.5 分。CHQ 已被證明與MLHFQ、KCCQ 具有高度相似的有效性和反應(yīng)性，但CHQ 更著關(guān)注呼吸困難與疲勞這兩大心力衰竭常見癥狀，對患者狀況的惡化更為敏感。Lee等[29]驗證CHQ 整體在我國充血性心力衰竭老年患者中Cronbach’sα為0.95，可用于區(qū)分普通老年人與患者的健康狀況。2011 年Evans 等[30]進一步開發(fā)了CHQ-SR，可由患者自己報告，CHQ-SR 與CHQ 在相同的心力衰竭患者中分數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異，但CHQ-SR 呼吸困難維度得分整體比CHQ 低。目前CHQ-SR 中的呼吸困難分量表在臨床試驗中應(yīng)用最多，但未有研究對比CHQ-SR 及CHQ 在中國人群中的應(yīng)用效果。

3 核心集測量工具

3.1 心臟病健康相關(guān)生活質(zhì)量工具（MacNew Heart Disease Health-Related Quality of Life instrument，MacNew）

MacNew 是1996 年基于心肌梗死后生活質(zhì)量問卷改編的量表，旨在從軀體、情緒和社會功能三個領(lǐng)域測量心肌梗死、心絞痛、缺血性心力衰竭患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量，共包括 27 個條目。該量表回憶周期為2 周，均采用Likert 7 級評分，分數(shù)越高相應(yīng)領(lǐng)域功能越好。其分數(shù)計算方法為應(yīng)答條目分數(shù)總和/應(yīng)答條目數(shù)，不受缺值影響，當(dāng)缺失超過50%時，則不計算該領(lǐng)域分數(shù)。H?fer 等[31]證實MacNew 在美國、西班牙等5 個國家應(yīng)用各個維度Cronbach’sα為0.75 ～0.97，量表三因子結(jié)構(gòu)解釋了63.0～66.5%的方差，MCID 為0.5 分，低得分與心力衰竭患者不良臨床事件發(fā)生具有較高相關(guān)性。Lachowska 等[32]應(yīng)用MacNew 評估呼吸訓(xùn)練12 周前后的心力衰竭患者生活質(zhì)量，結(jié)果顯示量表所有領(lǐng)域均能直接反映出患者狀態(tài)的變化，其情緒領(lǐng)域低得分對長期預(yù)后有明顯不利影響。2008 年Yu[33]將MacNew 漢化，該量表在香港心力衰竭患者中各領(lǐng)域Cronbach’sα≥0.877，對不同年齡、性別、情緒狀態(tài)的患者區(qū)分度良好，MacNew 尚未在大陸人群驗證，未來有待進一步開展研究。

3.2 缺血性心臟病健康相關(guān)生活質(zhì)量問卷（HeartQoL）

HeartQoL 為2014 年Oldridge 等[34]基 于22 國家6384 名缺血性心臟病患者，對西雅圖心絞痛量表（SAQ）、SF-36、MLHFQ 中的條目重新組合開發(fā)的核心疾病特異性PROs 工具，可用于心肌梗死、心絞痛及缺血性心力衰竭患者。HeartQoL 包括軀體功能（10 個條目）和情緒功能（4 個條目）兩部分，回憶周期為4 周，采用Likert 3 級評分，分數(shù)越高狀況越好。HeartQoL 在大樣本檢驗中，兩部分及整體在心力衰竭患者中Cronbach’sα在0.80～0.91，與SF-36、HADS 具有顯著相關(guān)性，能夠識別出患者在進行心臟康復(fù)前后健康狀況的變化，但情緒功能部分存在一定的天花板效應(yīng)[35]。Rasmussen 等[10]發(fā)現(xiàn)較低的HeartQoL 分數(shù)與心力衰竭患者出院1 年及3 年的全因死亡率和心血管死亡率相關(guān)。2022 年Luan 等[36]檢驗該該工具在我國心力衰竭人群中應(yīng)用軀體及情感兩部分具有較好的信效度，Cronbach’sα為0.70、0.80，但還需要進一步確認HeartQoL 的臨床反應(yīng)性。

4 討論

在過去20 年中，醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域最重要的突破之一為認識到PROs 與臨床專業(yè)人員的判斷具備同樣的有效性及可靠性，極大的促進了現(xiàn)在PROs 測量工具的發(fā)展與應(yīng)用。心力衰竭PROs 工具起源于19 世紀80 年代，MLHFQ 被認為是最早用于心力衰竭健康評估的PROs 工具，隨后不同研究者根據(jù)需求相繼開發(fā)出了更多可用的工具，心力衰竭國際常用心力衰竭PROs 測量工具及其內(nèi)容見表1。

表1 心力衰竭患者PROs 測量工具的比較分析

從內(nèi)容上來說，傳統(tǒng)通用工具如EQ-5D、SF-36 主要包括軀體活動、疼痛、焦慮抑郁這類多數(shù)疾病都會出現(xiàn)的健康問題，缺少呼吸障礙、水腫等心力衰竭患者特有的癥狀與體征。疾病特異性工具如KCCQ、MLHFQ 內(nèi)容對心力衰竭患者針對性強，但數(shù)據(jù)無法在疾病間比較，開發(fā)時也未系統(tǒng)的將患者可能出現(xiàn)的健康問題全面納入。早期的PROs 工具各有不同的側(cè)重點，臨床試驗為保證指標的全面性及可比性，往往會選擇2 個以上工具，極大地增加了患者的應(yīng)答負擔(dān)。隨著對PROs 工具理解的加深，研究者們認為核心集測量工具及PROMIS 為新的突破口，能夠最大程度兼顧特異性、全面性、可比性。但現(xiàn)階段開發(fā)核心集測量工具時，多將關(guān)注點集中在缺血性心臟病上，形成的工具如MacNew及HeartQoL 僅可用于缺血性心力衰竭患者。而PROMIS 內(nèi)容全面，可根據(jù)需求選取相應(yīng)工具，減少評估內(nèi)容的疊加，近年來PROMIS 開始提倡將其中的通用條目與疾病特異性條目結(jié)合共同檢測某疾病人群健康狀態(tài)的變化，可能為未來心力衰竭PROs 工具探索的重點。

從使用的角度來說，PROs 工具在臨床研究和實踐的有用性不僅取決于常規(guī)的心理測量學(xué)屬性，還應(yīng)進一步考慮該工具分數(shù)的可解釋性。目前臨床試驗多通過比較組間平均得分的差異來衡量干預(yù)對健康狀況的影響，均值差異雖然廣泛描述了分數(shù)分布的變化，但不適用于個體患者。要想提升PROs工具在臨床實際的應(yīng)用價值，需定義其最小但具有臨床意義的分數(shù)閾值，即MCID 值。DEFINE-HF 試驗[37]就通過比較達格列凈治療組與對照組KCCQ分數(shù)提升超過其MCID 值的人數(shù)來分析達格列凈的治療效果，雖這種方法與比較組間均值差得出的結(jié)論相同，但可以更清楚的傳達出達格列凈對個體健康的益處。現(xiàn)階段僅KCCQ、CHQ-SR、MacNew 計算了在心力衰竭人群中的MCID 值，未來研究還需進一步解釋MCID 值在不同條件下的適用性。

綜上所述，國際中有關(guān)心力衰竭PROs 研究已有40 多年的歷史，開發(fā)出了相當(dāng)數(shù)量可用的工具，未來研究重點一方面應(yīng)改變不同工具各自為政的局面，開發(fā)系統(tǒng)化PROs 測量工具體系，方便使用者對工具的選擇與應(yīng)用；另一方面應(yīng)深入討論工具的MCID 值，促進研究人員對結(jié)果的理解，提升PROs分數(shù)變化對臨床決策的指導(dǎo)意義。