原發性骨質疏松癥中西醫結合治療現狀與前景

陳煥,李曄,潘琦

1.北京醫院,a 內分泌科,b 中醫科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院,北京 100730;2.中國醫學科學院 北京協和醫學院研究生院

骨質疏松癥是一種以低骨量、骨微結構損壞、骨脆性增加為特征的全身性骨病[1]。骨質疏松癥患者極易發生骨折,其中椎體骨折最常見,髖部骨折最嚴重,是老年人致死致殘的重要原因,造成了巨大的醫療花費[1]。本文從中西醫角度對原發性骨質疏松癥的發病機制、治療方法及注意事項等進行闡述,為原發性骨質疏松癥的臨床診療提供參考。

1 發病機制

根據病因不同,西醫將骨質疏松癥分為原發性骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥;其中原發性骨質疏松癥又分為絕經后骨質疏松癥、老年性骨質疏松癥及特發性骨質疏松癥,前兩者最為常見[1]。在正常情況下,人體骨骼處于一種動態平衡狀態,骨重建過程中的骨吸收和骨形成緊密關聯。骨質疏松癥的發病原因各不相同,但究其根本都是由于骨形成與骨吸收間的失衡所致,骨形成無法補償骨吸收,導致骨量降低、骨質量下降。

中醫依據骨質疏松癥的病因病機與臨床表現,歸結于中醫“骨枯”“骨痿” “骨痹”等范疇[2]。中醫學認為,腎虛是骨質疏松癥的根本致病因素。《素問·宣明五氣篇》曰:“腎主骨”,《醫經精義》又有“腎藏精,精生髓……髓充者則骨強。”的論述。在腎虛的基礎上,根據患者不同個體情況,又涉及脾虧、肝虛、血瘀等諸多證型。鄭秀霞等[3]系統整理了中醫藥辨證治療原發性骨質疏松癥文獻和流行病學調查文獻,認為原發性骨質疏松癥的臨床常見證型分別為脾腎陽虛、腎陰陽兩虛、脾胃虛弱、腎陽虛、肝腎陰虛、腎虛血瘀、血瘀氣滯、腎精虧虛。原發性骨質疏松癥的基本病機是腎陰虧虛[3]。

2 西醫治療

對于原發性骨質疏松癥的治療目的為改善骨骼生長發育,促進成年期達到理想的峰值骨量;維持骨量和骨質量,增加骨密度,預防增齡性骨丟失;避免跌倒和骨折。抗骨質疏松治療的關鍵在于糾正骨形成與骨吸收間的不平衡狀態。近年抗骨質疏松癥藥物是研發熱點,按作用機制分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、雙重作用藥物[4]。

2.1 骨吸收抑制劑 雙膦酸鹽是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松藥物,具有P-C-P基團,與骨骼羥基磷灰石有高親和力,能夠特異性結合到骨重建活躍部位,抑制破骨細胞活性,抑制骨吸收[5]。用于防治骨質疏松癥的雙膦酸鹽類藥物主要包括:阿侖膦酸鈉、唑來磷酸鈉、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉。Barrionuevo等[6]的Meta分析顯示阿侖膦酸鈉、唑來磷酸納和利塞膦酸鈉均能顯著降低椎體骨折(分別是43%、62%、39%)、髖部骨折(分別是39%、40%、27%)和非椎體骨折(分別是16%、21%和22%)的風險。伊班膦酸鈉治療后雖也可顯著改善骨密度,降低椎體骨折發生風險(33%),但尚無證據證明其對非椎體骨折以及髖部骨折有預防作用[6]。雙膦酸鹽類藥物半衰期長,作用持久,長期應用有可能出現潛在不良反應。

核因子-κB受體激活因子配體(RANKL)單克隆抗體代表性藥物地舒單抗,能夠阻滯核因子-κB受體激活因子與其配體RANKL的結合,抑制破骨細胞形成及功能,抑制骨吸收[7]。FREEDOM研究中地舒單抗連續治療3年,腰椎和髖骨骨密度較對照組明顯升高(分別是9.2%和6%),椎體、髖部及非椎體的骨折發生風險顯著降低(分別是68%、40%和20%)[8]。不過地舒單抗的作用時間較短,每半年需要皮下注射1次,否則會出現骨密度下降或骨折風險增加[7];一旦停用,需要序貫雙膦酸鹽類或其他藥物。地舒單抗的使用不受肝腎功能限制,但長期應用也會增加下頜骨壞死及非典型性股骨骨折的風險[1]。

2.2 骨形成促進劑 特立帕肽作為甲狀旁腺激素(PTH)類似物能夠刺激成骨細胞活性,促進骨形成。Neer等[9]的研究中20 μg/d的特立帕肽治療2年后,椎體骨折風險降低65%(95%CI:0.22～0.55),非椎體骨折風險降低53%(95%CI:0.25～0.88),腰椎、股骨頸及全髖骨密度都有所增加。多項研究[6,10-11]顯示特立帕肽較雙膦酸鹽和地舒單抗更加明顯降低椎體和非椎體骨折發生率。動物實驗[12]雖顯示特立帕肽可增加骨肉瘤的發生風險,且與劑量和給藥時間呈正相關。但臨床上并未發現特立帕肽使用與骨肉瘤發生之間的因果關系[13]。目前美國食品藥品管理局已取消該藥的療程限制。但在我國,特立帕肽的使用時間仍不宜超過2年。特立帕肽半衰期短,停藥后應序貫使用骨吸收抑制劑繼續治療。特立帕肽作為骨形成促進劑,在促進骨形成的同時會同步增強骨吸收,限制新骨的形成和對皮質骨的改善作用,增加高鈣血癥的風險[4]。

阿巴洛肽作為甲狀旁腺激素相關蛋白類似物有效避免了特立帕肽弊端,這與PTH1受體的構象不同有關[4]。阿巴洛肽對RG構象親和力更高,導致cAMP信號通路持續時間更短,對骨吸收的刺激作用更小,因此對骨量和骨質量的改善作用增強,高鈣血癥發生率也更低(3.4%與6.4%)[4]。Leder等[14]的研究中80 μg/d的阿巴洛肽治療24周后腰椎骨密度增加 6.7%、股骨頸骨密度增加3.1%,顯著高于特立帕肽治療組(腰椎和股骨頸骨密度分別增加5.5%和1.1%)。Meta分析顯示阿巴洛肽對椎體骨折、髖部骨折及非椎體骨折發生風險的降低作用也均較特立帕肽、雙膦酸鹽、地舒單抗等藥物更為顯著[6]。

2.3 雙重作用 羅莫佐單抗作為骨硬化蛋白的單克隆抗體具有抑制骨吸收、促進骨形成的雙重作用[7]。骨硬化蛋白是Wnt/β-catenin信號通路的抑制劑,通過阻滯Wnt/β-catenin信號通路,抑制間充質干細胞分化為成骨細胞、調節軟骨生成;促進破骨細胞成熟分化,并通過RANKL/骨保護素系統調節骨吸收[15]。羅莫佐單抗210 mg/月治療1月后即可使骨形成標志物翻倍,骨吸收標志物減少30%;治療1年后腰椎及全髖骨密度均較阿侖膦酸鈉或特立帕肽治療后改善更顯著[16]。但使用羅莫佐單抗連續治療2年,第2年間骨密度的改善較第1年明顯減小[16],因此目前該藥的推薦治療療程為1年。不過該藥可能會增加心肌梗死、腦卒中和心血管疾病死亡的風險[17],該類患者應禁用。

除骨硬化蛋白外,Dickkopf相關蛋白1(DKK-1)同樣能夠與Wnt 蛋白受體復合體LRP5/6結合,阻滯Wnt/β-catenin信號通路,是治療惡性腫瘤骨轉移的潛在藥物[15]。Florio等[18]發現骨硬化蛋白被抑制后,DKK-1水平反射性增加。動物實驗顯示單獨拮抗DKK-1雖對小鼠的骨量和骨質量無明顯改變,但當骨硬化蛋白和DKK-1同時被拮抗后,其骨量和骨質量改善程度明顯高于單獨拮抗骨硬化蛋白組。因此能夠同時拮抗骨硬化蛋白和DKK-1的藥物成了新的研發方向。

四烯甲萘醌作為維生素K2的同型物通過影響骨鈣素的羧化提高骨量。多項RCT研究結果均顯示維生素K2治療后腰椎骨密度顯著改善(95%CI:0.01～0.09 g/cm2)[19],但其對椎體骨折發生風險的作用并不一致,這可能與相關研究較少、發生骨折的受試者更少以至于無法達到檢驗效能有關[20]。另外四烯甲萘醌的療效與患者的維生素K水平、羧化不全骨鈣素水平有關,若患者治療前維生素K充足或羧化不全骨鈣素水平較低,則四烯甲萘醌的治療效果不佳。四烯甲萘醌對骨折發生的具體作用仍需要大樣本的前瞻性隨機對照試驗予以明確。

2.4 活性維生素D及類似物 活性維生素D及類似物,不需要腎臟羥化即可發揮作用,更適用于老年人、腎功能不全及腎臟1α羥化酶不足的患者,主要包括阿法骨化醇、骨化三醇和艾地骨化醇[1]。其中相比其他2種活性維生素D,艾地骨化醇在2β位增加了3-羥基丙氧基,使其在血液及細胞層級中生成更穩定、與維生素D受體結合更穩定的新型衍生物[21]。Mini-modeling為不依賴破骨的局灶性骨形成,是艾地骨化醇突出的獨特機制,其對骨轉換的抑制作用、骨密度的改善作用更強。Matsumoto等[22]的研究發現0.75 μg/d的艾地骨化醇治療3年后,椎體骨折發生率較阿法骨化醇組更低(13.4%與17.5%)。艾地骨化醇對血清鈣、尿鈣及血清iPTH的影響較小,但是在使用期間仍需定期監測血鈣和尿鈣[22]。

2.5 其他藥物 組織蛋白酶K作為一種半胱氨酸蛋白酶,能夠裂解Ⅰ型膠原,促進骨吸收[4]。Bone等[23]的研究中,每周50 mg的組織蛋白酶K抑制劑能夠使絕經后骨質疏松患者腰椎骨密度升高5.5%,全髖骨密度升高3.2%。Ⅲ期臨床研究顯示,組織蛋白酶K抑制劑能夠顯著降低椎體骨折、髖部骨折及非椎體骨折風險(分別72%、47%、23%)[24]。但組織蛋白酶K抑制劑會增加腦卒中風險(95%CI:1.10～1.71),心房顫動及心房撲動發生率亦明顯增加,目前該藥已被叫停[25]。

破骨細胞表面高表達αvβ3整合素,其在破骨細胞的黏附和偽足小體形成過程中起著關鍵作用[26]。動物實驗也證實αvβ3整合素敲除或抑制后,破骨活動明顯減弱,提示可通過阻滯αvβ3整合素的生理學作用進行抗骨質疏松治療[27]。Murphy等[28]納入了227例絕經后骨質疏松婦女,發現L-000845704(αvβ3整合素受體拮抗劑)200 mg(2次/d)治療12個月后,腰椎骨密度、股骨頸及全髖骨密度明顯增加,分別是3.5%、2.4%、1.7%。但尚無后續該類藥物在骨質疏松方面的研究報告。

破骨細胞活化過程中需要c-Src酪氨酸激酶的參與。Src缺陷小鼠破骨細胞數量雖增加,卻不能形成肌動蛋白環或皺褶緣,不能產生骨吸收陷窩而發揮促骨吸收作用[29]。此外,c-Src還能夠抑制成骨細胞活化[29],因此阻斷c-Src通路被認為是新的抗骨質疏松治療靶點。臨床試驗顯示,c-Src酪氨酸激酶競爭性抑制劑塞卡替尼,呈劑量依賴性地降低血I型膠原交聯羧基末端肽和尿I型膠原交聯N-末端肽水平,骨形成標志物未見明顯改變。

3 中藥治療

中醫對骨質疏松癥的治療多采用補腎為主,根據辨證不同,或聯合使用健脾、養肝、活血等方法,補虛為主,兼以瀉實。六味地黃丸有滋補肝腎的作用,在蘭挨元等[30]的研究中,相較于碳酸鈣D3治療組,六味地黃丸治療后腰椎骨密度、股骨頸骨密度改善更為顯著,癥狀改善更明顯。戴亦暉等[31]選取骨質疏松癥患者158例,探究健脾強骨藥物龍牡壯骨顆粒對原發性骨質疏松癥的治療作用。結果表明,龍牡壯骨顆粒可有效改善骨質疏松癥患者的疼痛癥狀,顯著提高患者的骨密度,總有效率達91.1%。密骨膠囊有滋補肝腎的作用,為證明其對原發性骨質疏松癥治療的臨床有效性,周敏等[32]采用隨機、陽性藥物平行對照、雙盲單模擬、多中心的試驗設計方法,觀察480例屬肝腎虧虛證原發性骨質疏松癥患者。結果表明,密骨膠囊可通過維持腰椎骨密度、升高髖部骨密度,有效治療原發性骨質疏松癥。補腎活血方用于治療腎虛血瘀型原發性骨質疏松癥可顯著提高骨密度,改善骨代謝,緩解骨痛,安全性較高[33]。

4 中西醫結合治療

4.1 中西藥結合治療 西藥、中藥在骨質疏松癥治療方面各有優勢,西藥的成分及作用機制明確,效果顯著且不良反應較為明確;而中藥強調多途徑同時改善,作用全面,能夠更好地緩解癥狀。中西醫治療骨質疏松癥是相輔相成的。李京晶等[34]對腎陽虛型2型糖尿病合并骨質疏松癥的患者在阿法骨化醇治療的基礎上加用加味右歸丸,發現加味右歸丸的聯合應用使治療總有效率明顯增加,骨轉換標志物變化更為顯著。陳郭勛等[35]應用身痛逐瘀湯治療的100例氣滯血瘀型糖尿病性骨質疏松癥患者,對照組用碳酸鈣D3及阿法骨化醇口服治療,治療組在對照組治療方案基礎上加服身痛逐瘀湯。治療組總有效率90.00%,顯著高于對照組,且治療組能有效提高患者骨密度及血清鈣、磷水平。王俊杰[36]觀察了絕經后婦女在使用阿侖膦酸鈉的基礎上加用補腎活血湯的臨床療效,發現補腎活血湯的加用能夠更有效地改善腰椎、股骨的骨密度,患者癥候評分也明顯好轉。可見,中藥與西藥的有機結合,有利于揚長避短,增進療效,有著廣闊的發展前景。

4.2 西藥聯合外治治療 針灸、推拿等外治方法可以有效地緩解骨質疏松癥患者疼痛等癥狀,并能在不同程度上增加骨密度,是藥物治療的有益補充。

張根等[37]探討了針灸治療骨質疏松性腰椎壓縮性骨折的臨床療效,將48例骨質疏松性腰椎壓縮性骨折患者隨機分組,治療組在常規抗骨質疏松藥物治療的基礎上給予針灸治療,對照組予常規抗骨質疏松藥物治療,從結果看出,治療后2組骨密度均較治療前顯著提高,且治療組優于對照組。針灸聯合常規抗骨質疏松藥物治療骨質疏松性腰椎壓縮性骨折有較好療效,具有延緩骨丟失的作用。

馬弘毅等[38]采用推拿結合抗骨質疏松藥治療原發性骨質疏松性腰背痛30例,治療組與對照組均采用常規抗骨質疏松藥物治療,治療組在用藥基礎上加推拿治療,治療半年后發現,治療組在緩解疼痛方面有顯著效果,總有效率明顯升高。劉漢嬌等[39]觀察了中藥敷臍療法對絕經后骨質疏松癥的臨床療效,其將42例絕經后骨質疏松癥患者隨機分為2組,對照組給予碳酸鈣D3、阿侖膦酸鈉治療,治療組給予碳酸鈣D3口服和補腎活血方敷臍,治療3個月。結果表明,上述中藥敷臍治療操作簡便,無不良反應,能有效改善絕經后骨質疏松癥所致的疼痛及提高腰椎及左側股骨Ward三角區骨密度。

5 展望未來

科學合理的中西醫結合治療骨質疏松癥,可取長補短,達到更好的治療效果。但目前仍需統一標準的多中心、大樣本研究進一步探索中西醫聯合治療的療效和不良反應。