基于腸道微生態探討針灸“從腸治皮”干預慢性蕁麻疹的機制研究*

肖顯俊，石云舟，曹煒，姚俊鵬，鄒子豪，胡笑燊，鐘冬靈，金榮疆，李瑛，陳明嶺，李涓**

（1.成都中醫藥大學養生康復學院 成都 610075；2.成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075；3.成都中醫藥大學研究生院 成都 610075；4.成都中醫藥大學附屬醫院/四川省中醫院 成都 610075）

蕁麻疹是一種常見的皮膚病，臨床以瘙癢、風團、（或伴）血管性水腫等為主要表現，若蕁麻疹頻繁發作且病程超過6周則為慢性蕁麻疹（Chronic Urticaria，CU）[1,2]。幾乎每個人一生中都會經歷蕁麻疹[3]。CU奇癢難忍，不易控制，常常給患者和社會帶來沉重負擔，CU患者的生活質量受損程度甚至等同于受缺血性心臟病的影響[4]。CU的發病機制較為復雜，是目前研究的熱點與難點。隨著“腸-皮軸”理論的提出，大量證據表明皮膚與大腸在生理病理上有著緊密聯系。現有研究發現腸道微生態與皮膚病發病密切相關，腸道菌群及其代謝產物失調可直接或間接地影響CU發生發展[5]，糾正腸道微生態失調是臨床治療CU的新趨勢。中醫學中有諸多關于“腸皮同病”的記載，皮膚病從“腸”論治，常常取得較為理想的治療效果[6]。其中，CU屬于針灸治療的優勢病種之一[7]，針灸治療CU有著悠久歷史和獨特優勢。近來不少研究[8,9]表明針灸能調節腸道微生態紊亂且發揮相應治療作用。因此，本文結合腸道菌群與CU相關性的研究進展，基于“從腸治皮”的角度，探討針灸通過改善腸道微生態治療CU的可行性，以期為針灸治療CU的臨床與科研提供新思路。

1 腸與皮之間的中西醫的認識

1.1 “腸-皮軸”的現代醫學認識

皮膚與腸道細胞來源于同一胚胎層，并且有著相似的信號轉導通路與神經支配通路[10]。Stokes等[11]在1930年首次提出了“腸-腦-皮膚軸”的概念，并認為腸道微生物可能影響各種皮膚病的發病機制。腸道和皮膚有許多共同的特征和功能，都是人體重要的免疫屏障，并為種類豐富的微生物菌群提供了適宜的生存環境。腸道微生態與人體之間相互依賴、互利互惠，在維系人類的健康狀態過程中發揮著重要作用[12]。越來越多的證據表明皮膚狀況與腸道微生態息息相關，并深化了“腸-皮軸”之間生理病理的聯系。

1.2 大腸與皮的中醫認識

中醫理論早已明確皮與大腸之間的緊密關系，《靈樞·本臟》載“肺合大腸，大腸者，皮其應”，“皮厚者，大腸厚；皮薄者，大腸薄……皮肉不相離者，大腸結”，可見皮部與大腸內外同應，兩者不僅在功能上相互協調，而且在病變上常常相互影響。《黃帝內經·繆刺論》：“夫邪之客于形也，必先舍于皮毛；留而不去，入舍于孫脈……內連五臟，散于胃腸”，詳細闡述了皮部的病變由經絡逐步向大腸傳變的過程。而大腸有疾亦可導致皮部生發癮疹，如《疹門主論》載“胃與大腸之風熱亢盛已極……怫郁于皮毛腠理之間，輕則為疹”。由上可見，大腸與皮相互輸應，是緊密相連的整體。

2 “腸-皮軸”關系在CU中的體現

CU是一種涉及自身免疫、過敏反應的常見皮膚炎性疾病[13]。相關研究報道CU的發生與輔助性T細胞（Th）17/調節T（Treg）細胞失衡，免疫球蛋白E（IgE）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6等炎性因子水平升高有關[14]。但CU的發病機制仍不明確，一直是臨床研究難點。近來，腸道微生態與CU相關性逐漸成為研究的熱點，腸道菌群及其相關產物被認為是影響CU發生發展的重要因素[13]，腸道微生態可能是治療CU的關鍵靶點。

2.1 CU腸道菌群紊亂

不少學者圍繞CU患者腸道菌群展開研究，發現CU患者腸道菌群的多樣性和豐富度較健康受試者有著明顯差異。與健康對照組相比，CU患者的腸道菌群門水平的擬桿菌門（Bacteroidetes）[15]和變形菌門（Proteobacteria）[13]相對豐度增高，而厚壁菌門（Firmicutes）[15]的相對豐度降低；在綱水平上，芽孢桿菌綱（Bacilli）[13]的相對豐度增加；在科水平上，腸桿菌科（Enterobacteriaceae）[13,15]的相對豐度增高，而瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的相對豐度降低[15]；在屬水平上，大腸桿菌（Escherichia coli）[5]、蘇黎世桿菌（Turicibacter）[16]及毛形桿菌（Lachnobacterium）[16]的相對豐度增高，而乳酸桿菌（Lactobacillus）[14,17]、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）[5,14,18]、擬桿菌（Bacteroides）[5]、柔嫩梭菌（Clostridium leptum）[14,18]、雙歧桿菌（Bifidobacterium）[15,17]、普雷沃氏菌（Prevotella）[5]、嗜粘蛋白-艾克曼菌（A muciniphila）[18]、糞便桿菌（Faecalibacterium）[15]、考拉桿菌（Phascolarctobacterium）[16]、巨單胞菌（Megamonas）[13]、巨球型菌（Megasphaera）[13]和小桿菌（Dialister）[13]的相對豐度下降。然而一些研究的結果有細微差別，如Wang等[16]發現CU患者中的乳酸桿菌相對豐度較健康人群更高、Wang等[15]發現擬桿菌的相對豐度在CU患者中呈現增高趨勢，這些差異可能與納入CU的類別不同及疾病嚴重程度不同有關。腸道菌群多樣性在CU中的作用仍有待進一步研究明確。目前研究結果提示，CU與腸道菌群失調有密切聯系，而腸道菌群紊亂可能促使CU發病。

2.2 腸道菌群對CU的影響

在影響CU發生方面，部分特定的菌種可能比菌群的多樣性更為重要[16]。乳酸菌屬是一種無芽孢的桿菌，屬于革蘭氏陽性菌。乳酸菌是一種有益菌，其能夠影響腸道微生物組成及免疫功能活性[19]，并能幫助恢復機體和微生物之間的生理病理平衡[20]。雙歧桿菌是一種革蘭氏陽性厭氧菌屬，廣泛存在于人體的胃腸道。乳酸桿菌和雙歧桿菌可能通過改善緊密連接蛋白的功能及表達、調節上皮細胞屏障的完整性、降低腸道pH值以豐富腸道菌群的多樣性等方式，發揮抑制CU發生的作用[17]。瘤胃球菌是一種革蘭氏陽性厭氧球菌屬，是結腸中厚壁菌門最主要的微生物之一[21]。包括CU在內的不少過敏性疾病研究發現，患有過敏性疾病患者的瘤胃球菌的豐度較健康者顯著降低[15,22,23]。瘤胃球菌的含量減少可能導致Treg細胞數量和功能的下降，進而促進CU的發生[15]。普拉梭菌屬于梭菌Ⅳ簇，是健康人腸道微生物群中豐富的共生菌之一[24]。普拉梭菌在腸道中具有分泌抗炎因子的作用，腸道普拉梭菌的減少可能會加劇蕁麻疹患者炎癥反應和免疫功能失調[14]。而普拉梭菌及其代謝產物水平的下降可能上調了TLR4/NF-κB信號通路，促進TNF-α和IL-6等炎性因子的分泌，進而加劇了CU患者炎性反應。蘇黎世桿菌是革蘭氏陽性的厭氧菌屬[25]，其可正向調節宿主免疫功能[26]。5-羥色胺是誘發蕁麻疹的常見因素，然而蘇黎世桿菌能生產一種與5-羥色胺的序列和結構具有同源性的蛋白[27]，由此可見，蘇黎世桿菌及其代謝物亦可能影響著CU的進展。綜上所述，特定菌群的表達失調常導致機體免疫失衡、炎性反應發生，其與CU發病機制密切相關。特定菌群對CU的糾正作用可能通過誘導Treg細胞分化、調節腸道pH水平，修復上皮細胞屏障的完整性，改善粘液分泌等途徑發揮治療作用。最近的系統評價結果[28]表明，補充益生菌有助于緩解CU癥狀。可見，調理腸道菌群將是治療CU極具前景的方向，但目前仍缺乏高質量的研究進一步揭示其相關作用機制。

2.3 腸道菌群產物對CU的影響

人體與微生物之間的相互作用對炎性反應及免疫功能都有著非常重要的影響[29]。腸道微生態失衡會導致腸道菌群及相關代謝產物表達水平發生變化，而任何腸道微生物定量或定性的變化都可能觸發炎癥反應或過敏性反應[30]。Wang等[15]通過液相色譜串聯質譜技術手段發現，CU患者腸道中的不飽和脂肪酸代謝物二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid）和花生四烯酸（Arachidonic acid）都處于低水平表達，不飽和脂肪酸是一種具有抗炎特性的生物活性物質[31,32]。炎性感染是誘發CU的一個重要因素[33]，不飽和脂肪酸的減少會加劇炎癥反應，從而可能促進CU的發展[15]。Wang等[15]檢測到CU患者中丁酸處于低水平代謝狀態。丁酸是一種常見的短鏈脂肪酸，其能調控機體免疫功能和炎癥反應，并在維持腸道內環境穩態中發揮重要作用[34,35]。丁酸通過誘導Treg細胞分化，降低IL-17的表達、增加IL-10及Foxp3表達，發揮抗炎特性從而緩解相應的皮膚炎癥[36]。在CU患者中，雙歧桿菌（有益菌）的減少分別與丁酸的代謝物谷氨酸和琥珀酸呈正相關，而腸桿菌科（有害菌）細菌數量的增加與谷氨酸呈負相關，由此，Wang等[15]認為腸道菌群失調導致丁酸的低水平表達在CU發病機制中起著重要作用。在CU患者中[16]異丁酸、吲哚丙酸和黃嘌呤的表達水平降低。異丁酸是常見的短鏈脂肪酸之一，其可刺激Treg細胞的增殖[37]；吲哚丙酸是一種膳食色氨酸代謝物，完全由共生腸道細菌生孢梭菌產生[38]，其具有抗炎和抗氧化作用；黃嘌呤是嘌呤衍生物，在三磷酸腺苷（ATP）降解過程中產生，具有抑制炎癥的特性。自身免疫和皮膚炎癥影響著CU的疾病嚴重程度[39]，在CU患者中，異丁酸、吲哚丙酸及黃嘌呤處于低水平狀態，這表明CU的發生可能與相關抗炎因子的缺乏有密切關系[40]。其他研究發現嘌呤循環代謝活動的改變也與過敏性哮喘有關[41]。故腸道菌群產物可能通過抗炎、抗氧化及抑制過敏等途徑影響著CU的發生發展。腸道菌群產物是腸道微生態與機體之間相互串擾的關鍵信使之一。各類腸道菌群產物如不飽和脂肪酸、短鏈脂肪酸、嘌呤衍生物等通過與特定細胞膜或核受體結合從而參與機體的免疫和炎性反應。腸道菌群產物對于維持機體的健康具有重要的價值，對特定腸道產物與CU之間關聯互作的研究將是目前研究的新趨勢。

3 針灸“從腸治皮”在CU中的應用

3.1 針灸“從腸治皮”的醫理淵源

經典醫籍對大腸與皮膚之間的醫理聯系早有記載，《三因極一病證方論·癮疹論治》載“世醫論癮疹，無不謂是皮膚間風……又陽明主肌肉，屬胃與大腸，亦有冷熱分痛癢，不可不審”。大腸與皮部聯系緊密，大腸功能失司常致皮病發生，而皮部癮疹，亦可問責于大腸。在針灸治療上，《靈樞·壽夭剛柔》載“病在陽之陽者，刺陽之合”，皮部疾患的治療常取陽經腧穴。其中，陽明為多血多氣之經，諸邪與氣血相搏于肌膚之間，阻礙氣血運行，致風團疊現，病情纏綿；又因肺經與大腸經互為表里，肺外合皮毛，內連大腸，故皮部癮疹當首選手陽明大腸經論治。對《中華醫典》統計發現，在收集到的132條針灸治療癮疹處方中，應用頻次前三的腧穴皆來自手陽明大腸經，分別是曲池（43次）、合谷（18次）、肩髃（17次），而手陽明大腸經亦是歷代醫家治療癮疹最常用的經絡[42]。皮部疾病的發生與腸腑功能密切相關，針灸手陽明大腸經可通過調節腸腑功能發揮相應的治療作用，進一步印證了針灸“從腸治皮”治療癮疹的功用。

3.2 針灸“從腸治皮”干預CU療效確切

CU是針灸治療的優勢病種之一，Meta分析[43]肯定了針灸治療CU的安全性及有效性。臨床從腸腑論治CU可取得良好療效。谷力彬等[44]發現針刺手陽明大腸經的曲池、合谷、肩髃三穴，較西藥治療組（氯雷他定）能更有效地改善CU癥狀，并下調IgE、IL-4等炎性因子表達，證實了通過對大腸經的調理能起到治療CU的作用。針灸療法具有局部近治的特點，直接作用腹部的腧穴，亦可發揮調理腸腑的功效。王英杰等[45]對CU患者腹部神闕穴施予雷火灸，并將灸的熱力深透至皮下，起到溫通大腸等組織的作用，結果發現在改善CU臨床癥狀及整體療效方面，腹部施予雷火灸優于口服咪唑斯汀。陳麗儀等[46]認為CU久病不愈反復發作為機體正氣不足、不能抗邪外出所致，屬里病外顯。其根據“其病在本則腹針治其本而標癥悉除”的原理，選取腹部（中脘、下脘、氣海、關元）腧穴為主穴進行針刺，既可起補益之功，又可調理腸腑、疏通經氣，其結果證實腹部針刺可有效改善CU癥狀，其療效與口服西替利嗪相當。

3.3 針灸“從腸治皮”調節腸道微生態干預CU的可能機制

針灸能有效改善腸道菌群多樣性，修復腸道有益菌群定植力，從而達到恢復腸道微生態平衡、改善疾病狀況的目的[47]。雖然目前尚未有針灸通過腸道微生態治療CU的報道，但已有研究證實針灸通過調節腸道微生態治療過敏性、自身免疫性疾病且效應明確。謝歡[8]發現針刺結合自血療法能改善過敏性鼻炎患者腸道菌群生物多樣性和豐度，有效緩解過敏性鼻炎患者癥狀，并提高其生活質量。針灸可以調控不同疾病狀態下的腸道微生態，進而增強患者的免疫功能。孫暉等[9]發現，結直腸癌患者術后常出現不同程度的腸道菌群紊亂及免疫功能缺陷，在常規治療手段上結合溫針灸治療，可以顯著上升雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的水平，并降低大腸桿菌、腸球菌等有害菌的比例，糾正腸道微生態平衡；并可提高CD3+、CD4+T細胞及CD4+/CD8+水平，改善患者免疫功能，同時降低TNF-α、IL-6、類風濕因子（CRP）等炎性因子水平。Zhang等[48]發現2型糖尿病小鼠存在腸道微生態紊亂，通過電針干預可以促進乳酸菌等有益菌的增長，提升丁酸等短鏈脂肪酸的整體表達水平，重塑腸道微生態平衡，進而降低糖尿病相關指標并抑制炎性反應。岳靈[49]發現，功能性腹瀉模型大鼠的腸道菌群失調與腹瀉癥狀相關，針刺能夠糾正擬桿菌門、瘤胃球菌、糞桿菌等紊亂狀態，從而達到治療功能性腹瀉的目的。劉霞[50]發現，通過對腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）模型大鼠進行隔藥餅灸的干預后，IBS-D相應癥狀得到明顯改善，其主要作用機制為隔藥餅灸良性調節了腸道菌群多樣性，進而通過改善免疫應答、腸道屏障完整性、腸上皮細胞炎癥等途徑發揮效應。CU是一種涉及自身免疫、變態反應的常見皮膚炎性疾病[13]，乳酸桿菌、雙歧桿菌、瘤胃球菌及腸道產物短鏈脂肪酸等異常表達與CU的發生發展密切相關，現有研究表明針灸能良性調節上述腸道微生物及代謝產物的表達，促進腸道微生態恢復平衡并發揮相應的治療作用，其為針灸“從腸治皮”通過調節腸道微生態來治療CU的可行性提供了有力支撐。

4 小結與期望

腸道微生態對皮膚病的影響已是當前臨床關注的熱點和未來研究的趨勢。CU發病機制較為復雜，目前對CU的研究仍有許多未解之謎。隨著對“腸-皮軸”理論更加深入的認識，大量證據已初步證實腸道微生態紊亂是影響CU發生發展的重要因素，但其具體機制有待進一步探索。中醫理論與現代醫學技術的有機結合，是探析疾病發生機制極具價值的拓展方向。“從腸治皮”既代表了從腸腑論治皮膚病的思辨方式，繼承了中醫整體觀的思想，又著眼于腸道微生態與皮膚之間生理病理的緊密聯系，指出從調理腸道微生態治療皮膚病的可能。基于目前研究證據，筆者推測針灸可以通過調節腸道微生態以發揮改善CU等相關皮膚病的功效，但現有相關機制研究甚少，以期未來能將行之有效的針灸療法與腸道微生態研究方法相結合，為針灸治療CU及相關皮膚病提供更多的思路及指導。