晚期胰腺癌患者的臨床特征及預后分析

郭繼紅 朱 寧 葛 洋 安廣宇

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院腫瘤科,北京 100020)

胰腺癌惡性程度高,病死率高,發病率在全球呈上升趨勢。中國2005-2015年胰腺癌的總體發病率平均每年上升2.78%,總體病死率平均每年上升2.24%[1]。胰腺癌在中國所有惡性腫瘤中發病率排第10位,病死率為第6位[2]。在美國,預估2030年胰腺癌將成為美國第2位癌癥死亡原因[3]。47%的胰腺癌患者發病時為晚期,早期胰腺癌僅占13%,還有30%為局部晚期,胰腺癌總體5年生存率只有11%[4]。

目前缺乏分子和遺傳生物標志物對晚期胰腺癌患者進行最佳分層并指導治療。因此,尋找識別預測及預后的生物標志物和新的治療手段對于改善晚期胰腺癌患者的預后同等重要。本文擬探索了解真實世界晚期胰腺癌患者臨床特征和生存情況,并分析預后及療效預測的影響因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象

納入2017年1月至2020年12月就診于首都醫科大學附屬北京朝陽醫院腫瘤科的晚期胰腺癌患者共55例。納入標準:①病理學診斷為胰腺腺癌;②臨床分期為Ⅳ期;③具備符合實體瘤療效評價標準的可測量病灶。排除標準:①腺癌以外的其他病理類型的胰腺惡性腫瘤;②同時存在其他器官或系統的第2原發惡性腫瘤者;③失訪。

1.2 研究方法

療效及不良反應評價:治療前進行影像學基線檢查,后每6周進行1次影像學評估,包括胸、腹、盆腔電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI),頭部CT或MRI,全身淺表淋巴結超聲、骨掃描等檢查。采用RECIST 1.1版標準進行近期療效評估,分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。遠期療效采用總生存期(overall survival,OS)和無進展生存期(progression free survival,PFS)進行評價。按照美國國立癌癥研究院通用毒性標準4.0版評價治療中的不良反應。

隨訪采用查閱病歷資料、門診復查、電話訪問等方式,隨訪結束時間為2022年6月 31日或確認死亡時間。此研究中OS定義為胰腺癌復發或轉移至死亡或末次隨訪的日期,PFS為開始一線治療時間至疾病進展或死亡。

1.3 統計學方法

采用SPSS 27.0對數據進行分析。采用描述性統計學方法對患者的所有基本資料包括年齡、病理特征、治療等進行分析。組間分類變量比較時采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗進行OS、PFS分析,采用比例風險回歸模型(proportional hazards model,簡稱Cox)進行多因素分析。所有的統計學檢驗均采用雙側檢驗,以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 晚期胰腺癌的基本臨床特征

55例晚期胰腺癌患者中位年齡63歲,最小年齡42歲,最大年齡79歲。男性34例,女性21例。39例(70.9%)患者的美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分為0～1分,16例(29.1%)患者ECOG評分≥2分。30例(54.5%)患者腫瘤位于胰腺頭頸部,25例(45.5%)患者腫瘤位于胰腺體尾部。31例(56.4%)患者合并肝轉移,24例(43.6%)無肝轉移。30.9%的患者糖類抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)數值大于正常上限100倍。55例患者中,8例患者因全身情況差,未進行過化學藥物治療(以下簡稱化療),47例(85.5%)患者進行了一線化療,21例(38.2%)患者進行了二線化療,10例(18.2%)患者進行了三線及以上化療,詳見表1。

表1 55例晚期胰腺癌的臨床病理特點 Tab.1 Clinical pathological features of patients with metastatic pancreatic cancer n(%)

2.2 OS分析

55例患者中位隨訪時間為55.3個月,中位OS為7.7個月。6個月、1年、2年生存率分別為61.8%、34.0%和11.6%。單因素分析顯示,未進行化療的患者中位OS僅2.5個月,進行過一線化療的患者中位OS為9.9個月,兩組間差異有統計學意義(P<0.001),是否進行二線及三線治療對OS影響的差異無統計學意義(P=0.151及P=0.247)。ECOG評分0～1分的患者中位OS為11.6個月,而評分2～3分的患者中位OS僅為5.1個月,兩組間差異有統計學意義(P<0.001)。做過胰腺癌手術的患者中位OS為11.6個月,而未做過手術的患者中位OS為5.4個月,兩組間差異有統計學意義(P=0.01)。無肝轉移的患者中位OS患者中位OS為13.0個月,有肝轉移的患者中位OS為4.9個月,兩組間差異有統計學意義(P<0.001)。CA19-9數值對OS影響的差異有統計學意義(P=0.019),詳見圖1。年齡、性別、吸煙史、飲酒史、是否有合并癥、體質量指數(body mass index,BMI)、有無家族史及腫瘤位置均對OS無顯著影響。將有無一線治療、ECOG評分、有無手術、有無肝轉移及CA19-9數值納入COX多因素回歸分析,結果顯示ECOG評分、有無手術及有無肝轉移是OS的獨立影響因素,詳見表2。

圖1 OS的預后影響因素Fig.1 Prognostic factors for OS

表2 影響OS的Cox分析Tab.2 Cox for OS

2.3 一線治療療效及預后分析

47例進行晚期一線治療的患者中,2例采用FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧>沙利鉑)化療方案,24例采用吉西他濱為基礎的化療方案,20例采用氟尿嘧啶為基礎的化療方案,1例采用靶向藥治療。應用靶向藥的1例患者為71歲老年男性,ECOG評分2分,有心臟病和糖尿病病史,基因檢測提示PALB2基因突變,應用靶向藥奧拉帕利治療,最佳療效為PR,PFS為5個月,生存期為6.2個月。采用一線治療的患者中,1例患者達到CR,3例PR,24例SD,19例PD。中位PFS為3.7個月。單因素分析顯示一線治療PFS的影響因素有ECOG評分(P=0.021)、有無肝轉移(P=0.002)、CA19-9數值(P=0.028)和療效(P<0.001)。有無胰腺癌手術史及一線治療方案的不同選擇對PFS的影響無統計學意義(P=0.171和P=0.523)。不同化療方案之間療效的差異無統計學意義(P=0.720)。47例進行一線治療的患者中,11例患者在治療過程中出現過感染,8例為膽系感染,3例為其他部位感染,選擇一線化療方案的患者出現感染后PFS顯著縮短為1.4個月,未感染的患者PFS為3.8個月(P=0.01),詳見圖2。將ECOG評分、有無肝轉移、CA19-9數值、一線治療療效及有無感染納入COX多因素回歸分析,結果顯示有無肝轉移及一線治療療效是一線PFS的獨立影響因素,詳見表3。

圖2 一線治療PFS的預后影響因素Fig.2 Prognostic factors for PFS in first line therapy

表3 影響一線PFS的COX分析Tab.3 Cox for PFS

2.4 不良反應

采用一線治療的47例患者中,應用奧拉帕利的1例患者僅出現了Ⅰ級惡心、嘔吐,未出現其他不適。其余46例患者,發生1級骨髓毒性9例(19.6%),發生2級骨髓毒性9例(19.6%),發生3級骨髓毒性15例(32.6%)。出現1級胃腸道反應26例(55.3),出現2級胃腸道反應5例(10.6%),出現3級胃腸道反應3例(6.4%)。5例(10.9%)患者出現肝功能異常。

3 討論

近些年,胰腺癌發病率及病死率逐年上升,但是胰腺癌患者治療機會少,總體預后很差[4-5]。肺癌、肝癌等惡性腫瘤靶向治療、免疫治療發展很快,腫瘤患者的生存也獲得了突破性的進展。而胰腺癌患者僅有很少比例能獲得靶向治療及免疫治療的機會,晚期胰腺癌一線及二線應用免疫治療的臨床試驗均以失敗告終[6-7],大部分患者仍以化療為主。

許多類型的惡性腫瘤治療狀況均是一線治療率高,而后續治療機會顯著下降。文獻[8]提示,晚期胰腺癌二線治療率為40%～50%,三線及以上治療為13%[9]。本研究中,晚期胰腺癌的一線治療率為85.5%,二線治療率降至 38.2%,三線治療率為18.2%。治療率與文獻報道基本相符。本研究提示是否進行一線化療是總生存期的獨立影響因素,未進行一線治療的患者中位生存期僅2.5個月。因此,一線治療至關重要。

晚期胰腺癌一線化療方案有FOLFIRINOX、吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇方案、吉西他濱為基礎的化療方案等[10-12]。2011年PRODIGE研究[13]顯示,FOLFIRINOX與吉西他濱單藥方案相比,患者的中位生存期從6.8個月延長到了11.1個月。2013年MPACT研究[14]顯示吉西他濱+白蛋白紫杉醇用于晚期胰腺癌一線治療優于吉西他濱單藥化療,中位生存期從6.7個月延長到了8.5個月。Meta分析結果顯示[15]只有ECOG評分好(0或1分)的患者可從聯合化療中獲益,而ECOG評分差(2分)的患者不能從聯合化療中獲益。

目前,基于患者療效、安全性和生活質量等方面,缺乏將不同一線治療方案進行正面比較的前瞻性Ⅲ期臨床研究。本研究結果顯示,一線治療方案的選擇對療效、PFS及OS均無顯著影響。因此,針對國內患者的真實情況,應根據患者身體狀況及臨床病理特征選擇適合患者的最佳治療方案,不同治療方案之間對預后的影響差異無統計學意義。

本研究中僅有1例患者基因檢測提示PALB2基因突變,因患者為71歲老年男性,合并癥多,體質弱,不能耐受化療,未選擇一線含鉑化療方案,直接予以奧拉帕利靶向藥進行一線治療,達到了5.0個月的PFS,該患者疾病進展后因全身情況差沒有后續化療機會,OS為6.2個月。POLO研究[16]提示BRCA突變的晚期胰腺癌患者一線應用含鉑方案化療后,應用奧拉帕利靶向維持治療可顯著延長PFS(7.4vs3.8 個月,P=0.004),因數據不成熟,OS差異無統計學意義。基于上述研究結果,2019年12月,奧拉帕利在美國被批準應用于晚期胰腺癌,成為晚期胰腺癌第一個基于標志物的靶向藥物。有研究[17]提示,針對突變靶點應用靶向藥物治療的患者比沒有靶向藥治療機會的晚期胰腺癌患者,總生存期可延長1年。因胰腺癌靶向及免疫治療機會少,至今為止,仍未常規推薦全部晚期胰腺癌患者進行二代基因測序(next generation sequencing,NGS)檢查,本研究結果顯示在經濟、身體狀況、治療意愿等均允許的情況下建議進行NGS檢測,從而有機會選擇更佳治療方案,以延長患者生存期。

本研究選擇一線治療的47例患者中,有11例發生了感染,其中8例為膽系感染,3例為其他部位感染,感染發生率為23.4%。有研究[18]揭示了感染與胰腺癌發生之間的關系,但是胰腺癌發生后感染對預后的影響,文獻報道較少。本研究提示:一線治療患者中發生感染對PFS有顯著影響。胰腺及膽管等壺腹周圍的手術因為解剖及手術方式的原因,導致感染的風險提高。國內有文獻[19]報道膽管癌術后患者的膽系感染率達到56.6%,即使無膽系感染證據的,膽汁細菌培養陽性率也能達到41.2%。根據解剖學關系推測胰腺癌尤其是胰頭頸部惡性腫瘤,膽系感染發生率較高,但目前尚無文獻支持。根據本研究結果,建議臨床醫生要重視胰腺癌感染的發生,并進行積極預防。在實際臨床工作中,筆者發現當患者第一次出現感染征象,積極的予以經皮肝膽管引流術等臨床干預手段,可以減少后續感染的機會,進一步延長患者生存期。因此,發現感染及預防感染也將是我們以后工作中不能忽視的重點。

本研究為單中心的回顧性研究,可能存在一定的偏倚。但仍然真實反映了晚期胰腺癌患者一線、二線、三線治療率、療效、疾病進展、生存情況及預后影響因素。本研究結果提示臨床醫生在診治患者過程中,可以根據患者的臨床病理特征初步判斷患者的預后情況,制定更加個體化的診療方案。此外,建議患者完善NGS檢查,如結果提示有靶向及免疫治療的機會,可以更好地延長晚期胰腺癌患者生存期。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明郭繼紅:提出研究思路,設計研究方案,采集病歷,統計分析,撰寫論文;朱寧:采集病歷;葛洋:提供研究思路; 安廣宇:審定論文,總體把關。