前列腺周圍脂肪組織影響前列腺癌發展的機制

熊天宇 牛亦農

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科,北京 100020;2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院泌尿外科,北京 100038)

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤疾病,其發病率在我國逐年升高,目前在男性惡性腫瘤發病率中排在第六位[1]。前列腺周圍脂肪組織(periprostatic adipose tissue, PPAT)是包繞在前列腺周圍的脂肪組織。近年來,多項研究[2-6]表明,PPAT具有獨特的生物學特性,并與前列腺癌的發生和進展有著緊密聯系。本文回顧并總結了近年來相關領域的研究文獻,對PPAT影響前列腺癌發展的機制進行如下綜述。

1 基本定義及研究歷史

研究文獻中對PPAT的描述最早可追溯至20世紀80年代[7]。PPAT最初僅為單純的解剖學概念,用于在病理及影像學方面評估腫瘤是否突破前列腺包膜,輔助進行腫瘤分期[7]。亦有報道[8]顯示,部分患者的PPAT中存在淋巴結,對該部分脂肪標本的病理學研究有助于擴展對前列腺癌淋巴轉移路徑的認識。然而到目前為止,尚缺少對PPAT的統一定義。根據既往的有關研究[2-3],可將其解剖范圍粗略地劃定為恥骨聯合背側、兩側閉孔內肌之間、狄氏筋膜腹側、下起前列腺尖部上至前列腺基底部的閉合區域。部分學者也將直腸周圍的脂肪組織視為PPAT一同研究[4]。

隨著對脂肪代謝研究的不斷深入,脂肪組織特別是器官周圍脂肪與腫瘤的關系越來越受到學界的重視[5]。2009年,Finley等[6]從根治性前列腺切除術中獲取的PPAT標本中首次揭示PPAT與前列腺癌之間存在聯系。隨后,van Roermund等[9]首次報道了PPAT的影像學特征與前列腺癌風險分層之間的關聯。盡管目前對PPAT與前列腺之間相互作用的機制仍不清楚,但PPAT已被認為在前列腺癌的發生和發展中發揮著重要作用。

2 基于影像學的研究

隨著對PPAT與前列腺癌關系的認識逐漸深入,有多位學者嘗試通過經直腸前列腺超聲、電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等不同的影像學工具,尋找基于PPAT的影像學特征,以協助前列腺癌的診斷和治療[9-11]。由于缺乏統一的PPAT解剖學定義,不同研究中采用的測量方法并不相同,但基本可分為以下3種:①測量前列腺和恥骨聯合之間的PPAT厚度;②測量單個層面上PPAT的橫截面積;③在多個掃描層面上測量并計算PPAT的體積。部分研究[2,4,9]還借助前列腺體積和盆腔的橫截面積等指標,對PPAT的影像學指標進行標準化。總體來說,較高的PPAT含量與更高的腫瘤惡性程度和不良預后相關。以下將對這些基于影像學的研究做詳細討論。

2.1 在前列腺癌診斷、分期及風險分層中的價值

多項研究[2,9-14]報道,利用影像學測量的PPAT特征,有助于提高對前列腺癌早期診斷的準確性,并協助預測腫瘤分期和危險分層。最早對PPAT影像特征進行研究的van Roermund等[2,9]發現,利用盆腔CT圖像測量的PPAT的橫截面積與高風險前列腺癌顯著相關。在接受前列腺活檢的患者中,PPAT厚度不僅是檢出前列腺癌的獨立預測因素,也與檢出高級別腫瘤(Gleason評分>6分)相關[10,12]。在接受前列腺活檢與根治性前列腺切除術的患者中,影像學測量的PPAT含量與病理標本Gleason評分呈正相關[3-4,11],且較高的PPAT厚度與根治術后病理Gleason評分較活檢標本升高有關[13]。此外,PPAT厚度是前列腺癌術后腫瘤分期升級的預測因素,可協助評估腫瘤由cT2升至pT3a或pT3b期的風險[14]。

2.2 在前列腺癌預后評估中的價值

PPAT的影像學特征也有助于評估前列腺癌患者預后情況。對于接受內分泌治療的激素敏感性前列腺癌患者,較高的PPAT厚度和體積是進展為去勢抵抗性前列腺癌的危險因素,且這一預測作用獨立于腫瘤分期、Gleason評分等指標[15-16]。PPAT與皮下脂肪的厚度之比也可為接受內分泌治療的患者的生存預測提供參考[17]。在進行主動監測的患者中,PPAT體積可預測腫瘤進展情況,為制定后續治療方案提供參考[18]。總體來說,較高的PPAT含量提示前列腺癌患者的不良預后。然而在一項基于接受內分泌治療聯合放射治療患者的研究中,較大的PPAT的橫截面積是治療后出現生化復發的保護性因素,其結論與先前研究存在矛盾,可能與PPAT導致的前列腺癌放射劑量的改變有關[19]。此外,目前尚未檢索到接受根治性前列腺切除術后,PPAT與患者預后之間的聯系的相關研究。

2.3 功能學相關的影像學特征

除了直接測量PPAT的影像學特征以外,部分研究[20-21]還探討了PPAT的功能學相關指標。一項基于正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)對PPAT的研究[20]顯示,其CT值和對放射性葡萄糖的攝取與腫瘤分期、前列腺特異性抗原濃度以及生存期顯著相關;而在一定程度上,這兩項指標可反映脂肪組織的纖維化和炎癥水平。另一項研究[21]對多參數MRI測定的PPAT各項指標進行了分析,發現其表觀彌散系數(apparent dispersion coefficient,ADC)可預測前列腺活檢陽性結果。

2.4 影響PPAT影像學特征的臨床因素

目前仍不清楚哪些因素會對PPAT的影像學特征造成影響,相關研究較少,參考價值也有限。既往的研究[4,10,22-23]結果中,PPAT的影像學特征與體質量指數(body mass index, BMI)之間的關系存在矛盾之處,而這可能與不同研究選用不同的影像學測量方法有關。一般認為,PPAT的含量不受整體肥胖程度的影響,或二者之間僅存在較弱的統計學關聯性[4,10,22-23]。而另一方面,PPAT與其他脂肪相關的影像學指標之間存在一定相關性,如皮下脂肪厚度、腹腔內脂肪含量等[22]。種族也是影響PPAT的潛在因素之一,有研究[22]報道,黑色人種前列腺癌患者具有較小的PPAT橫截面積。亦有報道[23]顯示,應用5-α還原酶藥物的患者PPAT體積較小。然而以上兩項研究均未充分排除混雜因素的影響,影響了結果的參考價值,有待進一步研究。

3 PPAT相關的基礎研究

3.1 PPAT具有獨特的生物學性質

PPAT與皮下脂肪在生物學特性上存在差異。與皮下脂肪相比,PPAT的脂肪小葉與脂肪細胞的體積都相對較小;在脂肪酸的構成方面,PPAT的不飽和脂肪酸所占比例較高,且具有較多的單不飽和脂肪酸[24-27]。這一脂肪構成的特點可能與其脂肪酸的生物合成水平下降以及脂解作用的變化有關[28-29]。前列腺癌患者的PPAT中,與脂肪細胞增殖、脂肪代謝及炎癥相關的基因表達發生顯著的變化,提示其具有活躍的生物學活動[30-32]。與非腫瘤患者相比,前列腺癌患者的PPAT中瘦素表達水平顯著升高,脂聯素表達水平降低,進一步提示脂肪代謝過程的變化[33-34]。PPAT存在相對的乏血管結構,毛細血管的總長度和分支數量都小于腹部脂肪組織,與低氧相關的缺氧誘導因子-2α(hypoxia inducible factor-2α,HIF-2α)表達增加,提示PPAT處于低氧狀態,可能影響前列腺癌的進展[27]。PPAT還表現出明顯的纖維化傾向,具有較高的膠原纖維密度[27]。

炎癥反應是PPAT最顯著、影響最廣泛的生物學特性。前列腺癌患者的PPAT中炎癥水平顯著增加,不僅表現為白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多種與炎癥相關的細胞因子水平上升,也體現在組織學中的“冠樣結構”數量的增加[35]。所謂“冠樣結構”是由巨噬細胞包裹死亡脂肪細胞所形成的,其數量反映了組織中的炎癥反應水平[36]。在肥胖小鼠的PPAT中,該結構數量明顯增加,并伴隨著轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、TNF等基因轉錄水平的上調,以及炎癥細胞數量的增加[36]。升高的炎癥反應還可對PPAT中的胰島素抵抗、脂肪代謝、膽固醇代謝等多種生物學活動產生影響[36]。PPAT的炎癥反應受到多種因素的影響。禁食、補充雌激素、應用吡格列酮等方法均可不同程度抑制PPAT的炎癥反應[37-38]。另有研究[39]顯示,在接受抗雄激素治療的患者中,觀察到其PPAT中炎癥相關的細胞因子水平升高,同時表現出類似于肥胖相關的脂肪微環境特征,提示PPAT的生物學功能可能也受到雄激素相關通路的調節。

3.2 PPAT對前列腺癌細胞的影響

多項研究[40-46]結果提示,PPAT能夠通過多種途徑促進前列腺癌的發生發展。在與PPAT細胞進行共培養后,前列腺癌細胞的增殖和遷移顯著增強[40]。PPAT細胞可通過TGF-β相關通路促進前列腺癌細胞的遷移,通過沉默下游的CTGF基因可以逆轉這種促進作用[41]。研究[42]顯示,來源于PPAT的多種脂肪酸可能參與了上述促進遷移的過程,且與前列腺癌細胞的鈣離子通道SK3的功能密切相關。與PPAT細胞共培養后,前列腺癌細胞氧化應激水平明顯升高,氧化酶NOX5活性增加,氧自由基數量提高,進而促進了前列腺癌細胞的侵襲能力[43]。另有研究[44]顯示,PPAT內存在的CC趨化因子7(chemokine ligand 7,CCL7),從前列腺向PPAT方向的濃度逐漸上升。CCL7可與前列腺癌細胞表面的CC趨化因子受體3(chemokine receptor 3,CCR3)結合,促進腫瘤細胞穿透前列腺包膜,從而促進腫瘤的局部進展[44]。相關共培養實驗[45]還顯示,通過對前列腺癌細胞程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表達的調節,PPAT可抑制自然殺傷(natural killer,NK)細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。PPAT還可影響胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)相關通路,增加前列腺癌細胞中微管蛋白TUBB2B的表達,從而提高對多西他賽的耐藥性[46]。綜上所述,PPAT對前列腺癌細胞的影響是十分廣泛的,可通過影響多條通路的功能促進腫瘤進展。

3.3 前列腺癌細胞對PPAT的影響

PPAT在影響前列腺癌細胞行為的同時,也同樣受到腫瘤細胞的調節作用。有研究[47]顯示,在裸鼠移植瘤模型中,前列腺癌細胞可以招募脂肪干細胞,并以此促進移植瘤的生長。在與前列腺癌細胞共培養后,PPAT脂肪細胞中脂滴的數量和體積均出現下降,而脂解作用以及所釋放的甘油和脂肪酸明顯上調,同時在基因轉錄水平上產生去分化的傾向[43]。在前列腺癌手術標本中,PPAT與突破包膜的腫瘤細胞直接接觸的部分也表現出相似的特點[28]。這種因癌細胞誘導而發生明顯生物學改變的脂肪細胞稱為“腫瘤相關脂肪細胞”,可通過分泌細胞因子、改變腫瘤微環境等方式進一步促進腫瘤進展,從而實現腫瘤與脂肪細胞之間互相促進的正反饋作用[43]。

3.4 PPAT與前列腺癌細胞的相互作用機制

PPAT與前列腺癌細胞之間存在活躍的相互作用,包括促進腫瘤細胞遷移、促進上皮-間質轉化以及誘導腫瘤細胞穿透包膜等,但其具體機制仍不明確[41-42,44,48]。一項研究[49]顯示,PPAT中存在的某些蛋白質尚未見于其他部位的脂肪組織,因此不能排除這些蛋白來源于前列腺的可能性。同時,在PPAT中還檢測到了多種與外泌體相關的蛋白,提示外泌體可能在PPAT與前列腺的相互作用中發揮了關鍵作用[48-49]。

4 對未來相關研究的展望

目前,PPAT已被發現在多個方面促進前列腺癌的發展,但仍有諸多問題有待深入研究。PPAT至今尚無明確的定義,也缺少統一的影像學測量方法,一定程度上對相關研究造成了不利影響。同一前列腺癌患者在疾病的不同進展階段,其PPAT的性質可能會發生相應變化,但目前尚缺少相關研究。除腫瘤相關因素外,PPAT的影像特征還受到哪些因素的調節,是否需要在相關研究中進行修正,目前仍不清楚。在基礎研究方面,PPAT與前列腺之間存在活躍的相互作用,但具體作用機制并不完全明確,而外泌體可能在其中發揮著重要作用。此外,前列腺癌患者在接受相關治療后,其PPAT組織分子水平的變化值得深入研究,或可為改善前列腺癌治療效果提供新的作用靶點。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明熊天宇:文獻綜述,撰寫論文;牛亦農:總體把關,審定論文。