甘遂的現代研究進展

楊馨 李兵 植森業 譚婷心 麥志雄 林洪

【摘 要】 甘遂為大戟科大戟屬植物甘遂（Euphorbia kansui T.N.Liou ex T. P. Wang）的干燥塊根，味苦，寒，有毒，歸肺、腎、大腸經。具有泄水逐飲，消腫散結的功效。其中含有三萜類、二萜類、甾體類及有機酸等成分，能治療重癥胰腺炎、晚期肝硬化腹水與腸梗阻等疾病，同時還具有利尿作用，在治療惡性疾病也有顯著的療效。文章綜述了近年來甘遂的本草考證、化學成分、藥理作用、毒性以及減毒增效的研究。以期對甘遂的臨床應用、質量標準與制劑開發研究提供參考。

【關鍵詞】 甘遂；化學成分；藥理作用；毒性；減毒增效

【中圖分類號】R28? ?【文獻標志碼】 A? ? 【文章編號】1007-8517（2023）08-0075-05

Abstract：Euphorbia kansui is the dried tuberous root of Euphorbia kansui T. N. Liou ex T. P. Wang， family Euphorbiaceae， which is bitter， cold， toxic， and belongs to the lung， kidney and large intestine meridians. It has the efficacy of draining water and expelling drinks， eliminating swelling and dispersing knots. It contains triterpenoids， diterpenoids to， steroids and organic acids， which can treat severe pancreatitis， advanced cirrhosis ascites and intestinal obstruction， and also has diuretic effect， and has significant efficacy in the treatment of other malignant diseases. This paper reviews the recent studies on the herbal examination， chemical composition， pharmacological effects， toxicity， and toxicity reduction and potency enhancement of Euphorbia kansui. In order to provide a reference for the clinical application， quality standard and preparation development research of Euphorbia kansui.

Key words：Euphorbia Kansui;Chemical Compsition;Pharmacological Action;Toxicity;Toxin Reduction and Efficiency Enhancement

甘遂為大戟科大戟屬植物甘遂（Euphorbia kansui T. N. Liou ex T. P. Wang）的干燥塊根，始列于《神農本草經》下品藥中：“甘遂，味苦，寒，有毒。治大腹疝瘕，腹滿，面目浮腫，留飲，宿食，破癥堅積聚，利水谷道。一名主田，生川谷?！币蚱渖朴跒a水逐飲，消腫散結，并對水腫、腹水等證具有顯著療效。汪昂在《本草備要》中評價其為下水之圣藥［1-2］。

甘遂性寒，味苦有毒［3］。歸肺、腎、大腸經。具有泄水逐飲，消腫散結的功效。常用于治療水腫脹滿，胸腹積水，痰飲積聚，氣逆咳喘，二便不利等癥［4］。臨床上食道癌、乳腺癌［5］、胰腺癌和肝癌［6］等癥均可使用甘遂來輔助治療，應用其瀉下作用治療重癥急性胰腺炎、肝硬化腹水、腸梗阻等惡性疾?。?］。但其毒性較強，內服過量會出現腹痛，劇烈腹瀉水樣便，呈里急后重感以及惡心、嘔吐、血壓下降等癥，嚴重者可因呼吸循環衰竭致死。本文著重就近年來甘遂的化學成分、藥理、毒性以及如何對其進行減毒增效等方面的研究情況進行綜述。

1 甘遂的化學成分

甘遂中含有為三萜類、二萜類［8］和甾體類化合物，其他成分包括四環三萜類、香豆素類、脂肪酸、蔗糖、鞣質、棕櫚酸和樹脂［9］。其中，二萜和三萜是甘遂主要化合物，具有廣泛的藥理活性，如抗藥作用、皮膚刺激作用和調節多藥耐藥作用［10］。

1.1 三萜類 束曉云等［11］發現甘遂中三萜類成分主要為γ-大戟醇（γ-euphorbol）（與大戟甾醇、大戟二烯醇、ɑ-大戟腦為同一物質）、ɑ，β-大戟甾醇（ɑ，β-euphorbol，euphadienol）、甘遂醇（tirucallol， kansuiol）、大戟酮（euphorbone，又名大戟苷）。馬麗等［12］以應用柱色譜分離純化的方法，在甘遂的乙醇提取物種分離出五個三萜類化合物，分別為大戟-8，24-二烯-3β-醇-7，11-二酮、（24R）-大戟-8，25-二烯-3β，24-二醇、大戟二烯醇；3β，11β-二羥基羊毛脂-8，24-二烯-7-酮、3β，7β-二羥基羊毛脂-8，24-二烯-11-酮。Zhang Qiao等［13］在甘遂中首次分離出兩種新的三萜類化合物tirucalla-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one、 andeupha-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one。

1.2 二萜類 甘遂中的二萜類分為巨大戟烷型二萜和假白欖烷型二萜。李征軍［14］運用硅膠柱粗分，再以反復硅膠柱色譜，制備型高效液相色譜以及制備薄層色譜等方法從甘遂乙酸乙酯部位中分離出6種巨大戟烷二萜類化合物，分別為甘遂大戟萜脂Ｃ、3-O-（2E，4Z－癸二稀?；?20-O-己?；薮箨拼迹?-O-2E，4E－癸二稀?；?20-O-已?；薮箨拼?，3-O-2E，4Z-癸二烯酰基-20-去氧巨大戟二萜醇、2-O-（2E，4Z-癸二稀?；?20-去氧巨大戟二萜醇、3-O-（2，3-二甲基丁酰基）-13-O-十二烷酰基-20-O-乙?；薮箨拼肌７蛛x出假白欖型二萜類3個分別命名為：kansuinine A，kansuinine B，kansuinine C。李建春［15］在甘遂的乙酸乙酯部位中分離得到67 化合物，其中25個為二萜類。章樂［16］在甘遂中分離得到17個大環二萜類化合物，其中有6種首次從該植物中得到。Chen You等［17］首次從甘遂的根中分離出兩種單烷型二萜類化合物，將其命名為kansuininols A，kansuininolsB。Zhang Junsheng等［18］首次從甘遂的根中分離出兩種二萜類成分euphorkans A和euphorkans B。

1.3 甾體類 彭勍等［19］通過硅膠色譜與高效液相色譜在甘遂中分離出8個C21甾體類化合物，分別為Caudatin、Kidjolanin、penupogenin、Caudatin3-O-β-cymaropyranoside、Kidjolanin3-O-β-cymaropyranoside、Kidjolanin3-O-β-cymaropyranosyl-（I→4）-β-cymaropyranoside、Caudatin3-O-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranoside、Caudatin3-O-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranosyl-（l→4）-β-cymaropyranoside。

1.4 其他 李征軍［14］運用硅膠柱粗分，再以反復硅膠柱色譜，制備型高效液相色譜以及制備薄層色譜等方法從甘遂乙酸乙酯部位中分離出除巨大戟烷型二萜類，假白欖烷型類，三萜類化合物外還分離出異東莨菪素和棕櫚酸。此外，還首次從甘遂中分離出eupha-8，24-diene-3β，11β-diol-7-one 等成分［10］，董樂樂等［20］在甘遂的乙醇提取物中分離出9個化合物分別為大戟二烯醇、euphane-3β，20-dihydroxy-24-ene、stigmast-5-ene-3β，7β-diol、stigmast-5-ene-3β，7α-diol、異東莨菪素、阿魏酸二十八醇酯、亞油酸、β-谷甾醇和β-胡蘿卜苷。此外還從甘遂中分離得到葡萄糖、檸檬酸、草酸、齊墩果酸類化合物和熊果酸類化合物［21］。

2 甘遂的臨床應用和藥理作用

2.1 治療重癥胰腺炎 重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種急腹癥，病死率較高。上個世紀80年代，多數病例死于疾病早期，近年來對重癥胰腺炎的治愈率雖有所提高，但總體死亡率仍然嚴峻。目前國內很多醫院都將甘遂用于治療SPA，從而達到“瀉熱逐水”的功效［7］。何軍明、李淑芬等［22-23］發現重癥胰腺炎患者在用甘遂進行輔助治療時，可以使患者的腹痛時間顯著縮短，血清淀粉酶恢復正常時間，以達到治療重癥胰腺炎的目的。張翼等［24］則提出甘遂通過恢復 TXA2/PGI2 之間的平衡而改善胰腺微循環，從而可減輕重癥胰腺炎患者的炎癥反應；為了達到消炎的目的，甘遂在其中則起到了能夠抑制胰腺組織的轉錄因子 NF-κB 活化的作用［25］。

劉賢芬等［26］對30例SAP患者進行對比分析，發現采用西醫常規治療加甘遂末胃管注入治療的患者，其治療效果明顯優于單用西醫治療的對照組。于曉敏［27］認為，甘遂能有效控制全身炎癥反應，使急性胰腺炎患者炎癥得到有效控制，進一步到達縮短患者病程、減少并發癥的療效。

2.2 治療晚期肝硬化腹水 肝硬化（hepatic cirrhosis）是臨床常見的慢性進行性肝?。?］，因甘遂具有泄水逐飲的功效，臨床上可用于治療發展至腹水階段的肝硬化。運用甘遂、大戟外敷治療可使腹水消退，藥物通過腎臟排泄，停留時間短，無明顯副作用［28］。大黃甘遂散治療肝硬化腹水取得良好效果［29］。適量的甘遂對肝腎臟器沒有損壞，還有良好的治療作用。甘遂敷臍配合TDP照射治療肝硬化腹水療效顯著［30］。甘遂末敷臍聯合中藥保留灌腸能有效治療肝硬化腹水［31］。

2.3 治療腸梗阻 甘遂具有強烈的瀉下作用使腸平滑肌收縮，促使腸蠕動，故梁德森等［32］運用甘遂灌胃的方式治療腸梗阻患者，使患者癥狀得到緩解。何璠等［33］運用甘遂粉敷肚臍法治療腸梗阻患者，將甘遂磨成粉調成糊狀敷于肚臍，當日患者癥狀便有所緩解。此外，在甘遂炙神闕穴干預功能性便秘的研究中，石霞霞等［34］將一百名便秘患者隨機分為兩組，每組50人，實驗結果發現，實驗組即使用甘遂灸神闕穴的患者的治愈率明顯高于對照組安慰劑（面粉）灸神闕穴的患者，則可以推測甘遂炙神闕穴可以改善患者出現的功能性便秘。

2.4 利尿作用 寧晨旭等［35］建立小鼠水負荷模型，再通過甘遂及其炮制品給藥后，測定小鼠水負荷差值和臟器指數，實驗結果表明，甘遂及其炮制品均可對小鼠起到不同程度的利尿作用。王芮等［36］通過使用甘遂與甘草的配伍研究其對癌性腹水小鼠的水代謝作用，發現甘遂與甘草的配伍能顯著提高癌性腹水小鼠的排尿量。甘遂半夏湯低劑量全方組在利水作用方面效果由于低劑量全方去掉甘遂甘草反藥組合［37］，醋炙甘遂提取物對小鼠的腎臟毒性小，且表現出較明顯的利尿作用［38］。

2.5 治療其他惡性疾病 劉紅霞等［39］將芫花、甘遂、大戟各等份研磨成粉，以姜汁調成泥狀貼敷于四個穴位，發現穴位貼敷治療擴張型心肌病心力衰竭利尿劑抵抗臨床效果佳，可有效緩解患者癥狀，促進排尿，改善心功能。此外甘遂能治療肺部結核性和細菌性感染所導致的胸腔積液［40］，有機磷農藥中毒中，用于輔助治療以達到完全排除胃部殘留農藥的作用［41］。柳海艷等［38］發現甘遂中的二氯甲烷部分（EKC）能有效抑制白細胞介素-17A和干擾素-γ的產生，在此基礎上通過抑制Th17分化和樹突狀細胞激活來改善銀屑病癥狀。

3 甘遂的毒性

甘遂別名重澤、主田、貓兒眼等，為大戟科大戟屬植物［42］。主產于陜西、河南、山西等地，其中以陜西質量最佳［4］。甘遂全株都有毒，以其根部毒性較大［43］。甘遂具有較好的臨床治療作用，其中包括抗流感病毒、HIV 病毒、抗腫瘤等作用，但甘遂的生品具有強烈的刺激性和毒性［44］，以及致癌和致炎性，經大量研究表明，甘遂的有效成分同時也是其毒性成分，即甘遂中的主要毒性成分為二萜類［45］和三萜類［46］，且二萜類分為以巨大戟烷型（ingenane type）為結構母核的二萜醇酯類化合物，四環二萜；以假白欖酮型（jatrophane type）為結構母核的二萜醇酯類化合物，大環二萜［45］。

曹雨誕等［47］以斑馬魚為實驗對象，運用甘遂的不同炮制品及提取物，對其進行急性毒性的研究。采用回流提取的方法制備甘遂不同炮制品的水提液和醇提液，采用幾何級數將它們的提取液設置為不同的濃度梯度，并且添加到魚生活的水中，給藥96 h后，觀察魚只的死亡情況，以此為判斷待測藥物甘遂毒性大小的依據，實驗結果表明甘遂不同炮制品的水提液和醇提液均對斑馬魚具備急性毒性，且隨著濃度的增加，斑馬魚的致死率也隨之上升。

姜瑋等［48］在甘遂的不同提取物對斑馬魚的急性毒性中的研究發現，甘遂經醇提后水提毒性最強，經水提后毒性最弱，實驗結果表明，甘遂三種不同提取物均具備急性毒性，且隨著藥物濃度的增加，斑馬魚的死亡數量持續上升。

運用通過PCR和蛋白質免疫印跡，以及基于亞致死濃度的氣相質譜代謝譜，以肝臟的亞顯微結構、肝功能以及肝細胞的凋亡為指標來研究甘遂對斑馬魚幼蟲的肝毒性，結果表明，在亞致死濃度條件下，斑馬魚幼蟲發生肝損傷，代謝組學發生顯著改變。它還可誘導肝細胞的顯微結構、肝功能、與細胞凋亡過程相關的基因表達和蛋白的改變，以及內源性代謝的改變［49］。

邵霞［44］在甘遂的胃腸道毒性研究中，采用MTT法評價了甘遂中分離得到的部分單體化合物對大鼠腸上皮細胞ICE-6的毒性，實驗結果表明，甘遂中的巨大戟烷型二萜類成分EK-03的IC50值較小，具有較強的腸細胞毒性，且隨著濃度的增加，細胞增殖的抑制率增大。

張秀娟等［50］對小鼠連續灌胃21d后，發現小鼠肝臟臟器系數和空白對照組相比明顯升高，系數升高，可能臟器水腫、增生、肥大。且隨著藥物濃度的增加，肝臟病變愈發嚴重；小鼠血清中的ALT，AST的活性也明顯高于空白對照組，說明臟器也受到了損傷；實驗中還測定了甘遂對小鼠的SOD，GSH-PX，和MAD活性的影響，隨著劑量的增加SOD，GSH-PX與空白對照組相比活性降低，說明甘遂對小鼠的肝功能有影響，而MAD的含量增高，也說明甘遂對小鼠的肝臟具有一定的氧化損傷作用。

甘遂對心、肝、腎均有一定程度的刺激。在甘遂的長期毒性實驗中，取大鼠進行三個月不同劑量的灌胃，在大鼠的死亡病檢報告中發現，大鼠的肝和腎均出現不同程度的病變，以及心臟增生、肥大等癥［51］。

4 甘遂的減毒與增效

甘遂是有毒中藥，生品具有皮膚刺激性、毒性、瀉下等副作用，因此臨床上常用其炮制品入藥。藥理實驗研究表明甘遂經過醋制后其毒副作用明顯下降，其中二萜是甘遂的主要毒性成分，加工后其變化可能是VEK毒性衰減的潛在機制。3-O-（20E、40Z-十二烯酰）-20-O-乙酰丙烯醇（3-O-EZ）是EK衍生的二萜之一，加工后3-O-EZ含量顯著降低［52］。

張姍姍等［53］采用小鼠半數致死量的方法，對甘遂生品、醋炙品、清炒品、清炒拌醋品進行急性毒性的研究，并用石油醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇提取，進行樣品的制備，篩選出甘遂有毒部位，然后再取小鼠進行不同炮制方法的毒性研究，實驗結果表明生品的半數致死量為36.4 g/kg；醋炙品的半數致死量為65.3 g/kg，而清炒品、清炒拌醋品以及生拌醋品的半數致死量均高于生品但低于醋炙品的半數致死量。因此，綜上生品的毒性要強于炮制品，醋炙可使甘遂的毒性顯著降低。

何美菁［54］以Wistar大鼠為研究對象，通過比較甘遂生品、醋炙品對大鼠胃腸道的病理損傷情況，測定肝臟、脾臟、腎臟指數以及大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10水平，研究甘遂醋炙減毒的炮制機理，實驗結果表明，生甘遂組小鼠的十二指腸和空腸都出現不同程度的病理損傷，且粘膜絨毛上皮細胞也出現增生壞死等現象。然而粗炙品對腸道的刺激作用較輕。由此可見甘遂粗炙后其毒性降低。

甘遂具有腎臟毒性，用藥前需要醋炙降低其毒性［55］。曹艷等［56］以小鼠的半數致死量作為依據，連續七天給其進行灌胃，并檢測其尿量和血肌酐及總蛋白含量。實驗結果表明，醋炙甘遂相較生品甘遂，其毒性降低，且二者均具備利尿作用。

生品甘遂對肝臟還會造成氧化性的損傷［55］，顏曉靜［57］以人正常肝細胞LO2作為研究對象，實驗結果表明與生品甘遂相比，醋炙甘遂能夠顯著減少正常人肝細胞LO2的細胞核固縮，增加線粒體膜電位，甘遂生品能顯著誘導肝細胞線粒體凋亡，而醋炙能夠降低甘遂誘導肝細胞線粒體凋亡從而達到降低甘遂的肝毒性。

劉東方［58］采用癌性腹水小鼠為研究對象，以腹水量，糞便含水量，尿量以及回腸炎癥因子IL-1β、TNF-ɑ表達水平，觀察甘遂醋炙前后毒性的變化以及祛腹水效應的變化。實驗結果表明甘遂醋炙后依然具有顯著的祛腹水的作用且其致瀉作用減弱，以及醋炙后對回腸的致炎作用顯著減弱。由此可知甘遂醋炙后可能起到減毒存效的作用。

5 小結和展望

甘遂從古至今都為逐水之良藥，近年來還發現在抗白血病、抗精神分裂、糖尿病、慢性支氣管炎、哮喘以及晚期食道癌、乳腺癌等惡性腫瘤方面的治療中展現出較好的作用。甘遂中含有三萜類，二萜類和甾體類化合物，其中二萜類為主要的有毒性的成分，二萜類又包括巨大戟烷型二萜類和假白欖烷型類等類型。臨床上還可用甘遂治療重癥胰腺炎，晚期肝硬化腹水，腸梗阻以及其他惡性疾病，此外甘遂還具有利尿作用。在毒性方面，加熱是使甘遂減毒的有效方法，在研究中發現醋炙可使甘遂減毒增效。相信隨著化學成分研究、藥理研究和臨床實踐的不斷深入，甘遂的治療范圍會不斷的擴大，其使用價值會不斷提高，呈現出更廣泛的應用前景。

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（收稿日期：2022-08-03 編輯：杜玲玉珊）