經IDDS聯合給藥治療難治性癌痛患者的藥學監護

鞠 樺,蔣為薇,石 磊,楚 磊,朱麗蓉,林治華

(1.重慶理工大學 藥學與生物工程學院, 重慶 400054;2.重慶醫科大學附屬第二醫院, 重慶 400010;3.重慶市第十三人民醫院, 重慶 400053; 4.重慶市第九人民醫院, 重慶 400700)

0 引言

中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會(CRPC)將腫瘤自身或腫瘤相關性治療引起的中/重度疼痛,通過1～2周的規范化藥物治療,患者的疼痛緩解仍然不滿意和(或)出現不可耐受的不良反應定義為難治性癌痛[1]。以世界衛生組織(world health organization,WHO)“三階梯”原則為基礎的鎮痛藥物治療可以使大多數患者的癌痛得到緩解,但遺憾的是,仍有10%～15%的患者會在治療過程中發展成為難治性癌痛[2]。這類患者因疼痛的困擾常常伴有焦慮、抑郁,其對疼痛控制的需求更加迫切,更加需要額外的鎮痛方式來管理疼痛,改善生活質量。隨著疼痛介入治療的發展,第四階梯鎮痛療法正被越來越多的醫師和患者所接受,其主要包括硬膜外患者自控鎮痛(PCEA)、IDDS[3]等。

鞘內鎮痛是指將阿片類藥物、局部麻醉藥等注入脊髓蛛網膜下隙,作用于脊髓或隨腦脊液循環作用于腦相應靶點發揮鎮痛效果。與口服、皮下注射、靜脈注射、經直腸、外用貼敷等傳統給藥方式相比,具有高效、全身不良反應少等優點[4]。雖然IDDS應用的導管和技術在20世紀40年代就已趨成熟,但輸注泵的發展滯后,導致該項技術未在臨床推廣,所以臨床藥師一直以來參與較少。隨著鞘內給藥裝置的改進,IDDS在臨床的應用得到迅速發展,并逐漸成為癌痛患者治療的新選擇。怎樣把控難治性癌痛患者植入IDDS的時機、鞘內鎮痛藥物的選擇和劑量的滴定、如何全程開展藥學監護成為臨床藥師參與患者疼痛治療過程,提供藥學服務的契機。本研究對1 例經IDDS治療難治性癌痛患者的藥學監護進行報道,探討疼痛專科臨床藥師在經IDDS治療難治性癌痛患者中開展全程藥學服務所發揮的作用。

1 病史摘要

1.1 患者基本情況

患者,男,70歲。因“確診膀胱惡性腫瘤2年,全身疼痛半月”入院。患者2年前確診為膀胱惡性腫瘤,行“經尿道膀胱鏡檢+經尿道膀胱腫瘤電切術”。20天前因咳嗽、咳痰就診,行胸部X線、CT檢查,示膀胱腫瘤復發不除外,右肺上葉、肝內、雙側肋骨、胸腰椎、髂骨、骶椎、髖臼及恥骨多發轉移。半月前出現腰背、雙膝刺痛,數字疼痛評分法(NRS)評分平均5～6分,不伴下肢放射痛,無惡心、嘔吐及頭暈、頭痛,無低熱等癥狀。自行服用“止痛片”治療,癥狀稍有緩解,為進一步鎮痛治療,于2022年1月18日以“惡性腫瘤骨轉移”收入重慶醫科大學附屬第二醫院疼痛科病房。入院診斷:膀胱腫瘤脊柱轉移、膀胱腫瘤電切術后、膀胱惡性腫瘤復發、肺繼發惡性腫瘤、肝繼發惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病伴有急性加重、腰椎滑脫癥(L4I°)、腰椎間盤突出(L4/5)。

1.2 主要治療經過

患者入院第1天訴腰背、雙膝刺痛,活動后疼痛加劇,NRS評分5分,伴惡心、嘔吐。給予鹽酸羥考酮緩釋片鎮痛處理,患者疼痛部分緩解,24 h后NRS評分為4分,仍有惡心嘔吐。入院第2天行“椎管內置管止痛術”,給予嗎啡鞘內鎮痛,術后NRS評分1分。入院第4—22天,患者間歇發熱,體溫介于36～39℃,同時感染指標高,予以抗感染治療,藥物退熱處理及物理降溫后患者體溫降至正常。入院第8天,患者訴排尿困難,加用呋塞米利尿,并繼續留置導尿管。臨床藥師考慮嗎啡有排尿困難的不良反應,建議患者白天疼痛控制尚可時,減少鞘內泵的自主按壓。入院第9天,患者訴疼痛較前加重,NRS評分4分,調整鞘內泵背景劑量。入院第13天,患者訴腰背部疼痛較術前有所緩解,但仍有排尿困難,加用坦索羅辛緩釋膠囊 0.2 mg,qd,po改善排尿。入院第24天,患者訴疼痛控制不佳,鞘內泵嗎啡濃度升至0.38 mg/mL。入院第28天,患者訴夜間爆發疼痛,自主按壓頻繁,逐步提升泵入速度至0.5 mL/h。入院第25—36天,患者總按壓次數80次,有效按壓次數57次,有效按壓次數/總按壓次數=0.71。入院第37天,患者腰、背部壓痛、叩擊痛,NRS評分4分,加用布比卡因聯合鞘內鎮痛,患者腰背痛約30 min開始好轉,24 h后NRS評分1分,繼續為患者行鎮痛維持治療。入院第47天,患者病情惡化,突發呼吸困難,后呈昏迷狀態,于入院第53天血壓下降,無法測得,突發心臟驟停死亡。患者本次住院期間的主要鎮痛藥物治療時間軸見圖1。

2 分析與討論

2.1 患者行鞘內輸注鎮痛的評價

膀胱癌骨轉移以多發性溶骨為主[5]。溶骨性骨轉移可造成受侵蝕的骨組織強度降低,從而導致溶骨性的破壞以及腫瘤組織的浸潤,侵蝕和破壞支配骨髓的感覺神經[1]。患者因膀胱惡性腫瘤骨轉移出現多處骨痛,院外長期口服鹽酸羥考酮緩釋片止痛后頻繁出現惡心、嘔吐等不適癥狀,疼痛明顯,難以忍受,入院時NRS評分5分。給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg,bid,po 24 h后,患者疼痛部分緩解,NRS評分為4分,且在加用奧美拉唑鈉粉針40 mg,qd,ivgtt抑酸護胃的情況下,進食進飲后仍訴嚴重惡心嘔吐不適,故為難治性癌痛,有鞘內輸注鎮痛的適應證。患者術前NRS評分5分,術后NRS評分1分,治療有效。

圖1 患者住院期間的主要鎮痛藥物治療時間軸示意圖

2.2 患者初始鞘內鎮痛治療方案分析

癌痛多屬混合性疼痛,通常伴隨傷害感受性疼痛及神經病理性疼痛[6]。患者為混合性癌痛,參考鞘內藥物輸注鎮痛治療和管理—多學科專家共識關于神經病理性疼痛和傷害性疼痛鞘內治療的一線推薦方案[6],藥師建議臨床選擇嗎啡注射液進行鞘內初始鎮痛。患者處于癌癥終末期,本人及家屬有強烈意愿行椎管內置管止痛術姑息治療,提高生活質量,因此手術前未進行鞘內鎮痛療效的測試。嗎啡起始濃度為0.33 mg/mL,背景劑量為0.1 mL/h,Bolus 為0.1 mL,鎖定時間1 h,單位時間內最大用藥劑量2 mL/h。參照鹽酸嗎啡注射液說明書,嗎啡注入蛛網膜下腔,一次用量0.1～0.3 mg。原則上不再重復給藥,因此嗎啡鞘內連續輸注為超說明書用藥,臨床藥師建議醫師在患者使用前簽署患者知情同意書,并做好相關文書備案。相關研究提示[7],鹽酸嗎啡建議初始劑量為0.1～0.5 mg/d,每日治療最大劑量15 mg,藥盒最高濃度20 mg/mL。患者術前使用羥考酮緩釋片20 mg/d(相當于口服嗎啡40 mg/d),疼痛控制不佳,按口服嗎啡∶鞘內嗎啡=300∶1計算,鞘內嗎啡用量為0.13 mg/d。患術后鞘內嗎啡用量為0.8 mg/d(相當于口服嗎啡240 mg/d),高于術前口服羥考酮換算劑量,且嗎啡起始濃度高于專家共識推薦,故初始劑量偏大。為此,藥師及時與醫師溝通,建議密切觀察患者反應,必要時減量。

2.3 患者鎮痛方案調整分析和建議

入院第9天,患者訴疼痛較前加重,前24 h嗎啡用量為0.87 mg/d(背景劑量0.8 mg+自控劑量0.07 mg),藥師建議緩慢增加嗎啡劑量。因鎮痛泵精密度的問題,每次最低只能調整0.1 mL,故建議臨床將鞘內泵背景劑量調整為0.2 mL/h,調整后嗎啡用量為1.6 mg/d。入院第24天,患者訴疼痛控制不佳,NRS評分3～4分,為患者更換鞘內泵藥盒,更換藥盒前24 h患者嗎啡用量為1.38 mg/d(背景劑量1.14 mg+自控劑量0.24 mg),更換藥盒后嗎啡用量為1.92 mg/d,濃度為0.38 mg/mL,較更換前增加了39%。按照《疼痛藥物治療的藥學監護》[8]中阿片類藥物耐受癌痛患者的滴定步驟,對于疼痛評分沒有改變或增加的患者,應增加50%～100%的口服/靜脈藥物劑量,若鞘內藥物背景輸注劑量按此幅度遞增,風險較大,藥師建議逐漸增大鞘內嗎啡用量。通過逐步劑量調整,患者于入院第29天鎮痛療效趨于穩定。患者從入院第8天起,因排尿困難間斷使用鞘內泵,故調整周期較長。入院第25—36天,患者總按壓次數80次,有效按壓次數57次,有效按壓次數/總按壓次數=0.71,比值接近1,說明鞘內泵鎮痛效果尚可。

入院第37天,患者腰、背部仍為中度疼痛,NRS評分4分。分析其原因,可能為阿片受體在脊髓背角淺層(I 層和 II 層)、背根神經節中高度表達,鞘內輸注嗎啡主要作用于該部位發揮鎮痛療效[9]。相關研究顯示,脊髓背角中的神經膠質細胞在多次接觸阿片類藥物后會變得更加活躍,神經元興奮性增加,阿片類鎮痛效果減弱,重復使用后,患者明顯產生耐受性[10]。

參考鞘內藥物輸注鎮痛治療和管理—多學科專家共識,患者不良反應在可承受范圍內,但鎮痛療效降低,此時不建議進行阿片藥物的轉換,而是加用局麻藥等輔助藥物。嗎啡+布比卡因推薦為一線治療復合藥物是基于大量的臨床應用和明確的安全性,推薦布比卡因初始劑量1～4 mg/d,每日治療最大劑量10 mg,藥盒最高濃度30 mg/mL[6]。嗎啡與布比卡因聯合使用,可通過不同的脊髓作用機制產生協同作用。當在鞘內混合物中加入布比卡因時,嗎啡劑量可以降低[11]。

研究顯示,嗎啡和布比卡因的混合溶液在室溫下能穩定90 d,未觀察到沉淀、顏色變化、肉眼可見的污染或微生物跡象,pH值保持穩定[12]。梁平等[13]關于國產嗎啡輸液穩定性的研究表明,在室溫和體溫條件下,鹽酸嗎啡注射液置于鎮痛泵藥盒中觀察 15 d ,藥液形狀、 pH值均未發生明顯變化,嗎啡質量濃度穩定。2010年, Goucke等[14]的研究結果表明:高濃度的鞘內布比卡因和阿片混合物具有良好的穩定性。考慮患者入院第36天嗎啡用量為8 mg(背景劑量4.8 mg+自控12次劑量3.2 mg),且排尿困難,繼續增大嗎啡劑量,不良反應也會相應增加,故臨床藥師建議鞘內泵中加入低劑量的布比卡因聯合鎮痛,起始濃度為0.38 mg/mL,起始劑量為0.9 mg/d,同時降低嗎啡劑量為2.4 mg/d。經過嗎啡和布比卡因聯合鎮痛1 d后患者疼痛明顯好轉,治療有效,但雙下肢出現輕微麻木,考慮為布比卡因阻斷局部神經的興奮性和傳導性所致。因患者可耐受,未做特殊處理,其余未出現藥物相關不良反應。

2.4 患者經IDDS輸注嗎啡和布比卡因的藥學監護

① 鎮痛效果評估:每日評估患者疼痛的部位、強度(NRS評分)、性質、緩解方式、有無爆發痛,爆發痛次數及強度等;② 嗎啡和布比卡因混合液穩定性的監護:每日觀察鞘內泵藥盒中溶液的顏色、形狀,藥液的補充間隔不應超過90 d的穩定期;③ 注意事項:注意保持管路通暢,避免折疊牽拉;④ 頭痛監護:因術中患者會丟失部分腦脊液,可能導致顱內低壓性頭痛,術后觀察患者有無體位性頭痛、頭暈等,建議臨床加強補液;⑤嗎啡ADRs的監護:充分做好知情同意,告知患者鞘內使用嗎啡可能會誘導痛覺過敏和肉芽腫炎的發生[6],如出現惡心、嘔吐、排便次數減少、尿潴留、呼吸抑制等,需對癥處理;⑥布比卡因ADRs的監護:布比卡因以10～15 mg的大劑量給藥時,會產生密集的感覺-運動阻滯,部分患者使用過程中會出現下肢麻木、腿軟等癥狀[13],應從小劑量開始緩慢增加。

2.5 患者教育

① 建議患者術后去枕平臥1 d,以減少低顱壓頭痛的發生;② 用法用量:如果感覺疼痛難忍,可以臨時按壓1次鎮痛泵上的紅色自控按鈕;③正常成人呼吸頻率為 12～20次/min,如出現呼吸過緩(吸頻率低于12次/min)、頭昏、眩暈、嗜睡、惡心、嘔吐、尿少等癥狀,需立即告知醫師或藥師。④ 注意觀察鎮痛泵顯示屏上的報警提示,如出現氣泡或無液等報警,應及時就醫處理;⑤ 注意觀察鎮痛泵顯示屏上的電池余量提示,電量不足時應及時更換電池;⑥ 預防感染:每日觀察蝴蝶針及周圍皮膚情況,蝴蝶針脫落必須及時更換,針頭周圍如有紅腫滲出時及時消毒,更換蝴蝶針及穿刺點。術后避免淋浴,擦澡時避開穿刺區。每1～2周更換1次蝴蝶針[15-16];⑦ 告訴患者便秘是嗎啡用藥過程中最常見且無法耐受的癥狀[17],在使用鎮痛泵期間要預防性應用瀉劑,同時養成良好的排便習慣,足量飲水,多進蔬菜水果(如韭菜、香蕉),如果3 d未排出大便,應告知醫師或藥師。

3 結束語

骨轉移為膀胱癌常見轉移,骨痛是膀胱癌骨轉移的最常見臨床表現。有效地控制骨轉移導致的骨痛是膀胱癌骨轉移患者治療的重要部分之一。四階梯鎮痛療法的提出體現了更及時、更有效控制癌痛、努力提升患者生存質量的宗旨。新的癌痛5A管理目標增加了“重視疼痛與情緒的關系”[18],臨床藥師開展藥學查房、參與治療過程有助于及時發現癌痛患者的情緒變化,提供人文關懷。目前,經美國食品藥品監督管理局批準且在國內上市的可用于鞘內鎮痛的藥物只有嗎啡[19],其具有較強的止痛作用。布比卡因說明書中提到其用于硬脊膜外間隙阻滯時,0.25%～0.375%可以鎮痛,藥物選擇合理。嗎啡和布比卡因混合物在室溫下具有良好的穩定性,二者聯合鞘內輸注可減少嗎啡的用量,安全性好,可作為嗎啡耐受時的替代方案。作為癌痛規范化治療管理團隊的成員,藥師在整個藥物治療過程中積極參與,協助醫師做好鎮痛治療方案的制定及調整,做好藥學監護,有助于積極應對藥物不良反應;向患者提供用藥教育,提升了癌痛患者終末期的生存質量,體現了疼痛專科臨床藥師的價值。