普瑞巴林與加巴噴丁治療帶狀皰疹后遺神經痛Meta分析

龔 睿,朱珊珊,朱 益

0 引言

2008年,國際疼痛研究協會(Inernational Association for the Study of Pain,IASP)神經病理性疼痛特別興趣小組(NeuPSIG)將神經病理性疼痛重新定義為由軀體感覺系統的損害或疾病導致的疼痛[1]。帶狀皰疹后遺神經痛(Postherpetic neuralgia,PHN)作為最常見的一種神經病理性疼痛綜合征[2],是帶狀皰疹最常見的并發癥[1],其特征是帶狀皰疹消退后持續數月至數年的疼痛[3]。目前對于PHN的定義尚缺乏統一的標準,對帶狀皰疹消退后疼痛持續時間的界定不一[4-7]。而本文采取的定義為帶狀皰疹(Herpes zoster,HZ)皮疹愈合后持續1個月及以上仍然存在的疼痛[8]。全球普通人群帶狀皰疹的發病率為3‰～5‰,約9%～34%的帶狀皰疹患者會發生PHN[4,8]。多數PHN患者表現為持續性的慢性疼痛,也可表現為疼痛緩解后反復發作[9]。前瞻性隊列研究表明,超過30%的PHN患者可經歷持續1年以上的疼痛,而PHN的疼痛通常使人衰弱并嚴重地影響身體機能、心理健康和生活質量[8]。因此,應積極對PHN患者進行治療,減輕疼痛并改善患者的生存質量。目前對于PHN的治療有多種方式,包括藥物治療[10]、介入治療[11]、針灸治療[12]、臭氧治療[13]等。后3種方式為侵入性操作,可獲得性和依從性較差,因而臨床使用受到一定程度的限制。目前,對于一般的PHN患者,仍以藥物治療為主要治療手段。

抗癲癇藥物加巴噴丁(Gabapentin,GBP)與普瑞巴林(Pregabalin,PGB)先后于2002年和2005年被美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于PHN的治療[14-15]。既往GBP或PGB單藥的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(Randomized controlled trials,RCTs)均顯示,GBP或PGB治療PHN的療效顯著,不良反應小[16-17]。因而,此兩種藥物均被國內外各大指南推薦作為一線藥物用于治療PHN[9,18-21]。既往PHN治療方案的系統評價顯示,加巴噴丁和普瑞巴林相對于安慰劑組可顯著改善PHN患者的疼痛[22]。在國內,丁藝等[23]報道了關于兩者療效比較的Meta分析,但此Meta分析中所納入的研究僅為小范圍的中國患者,結果顯示,PGB在治療PHN療效方面優于GBP。而在國外,關于兩者療效的對比研究僅在小范圍的臨床研究中開展,且結果尚存在爭議[24-25],目前未見相關Meta分析發表。因此,本文對已有的相關臨床RCT或隊列研究進行了Meta分析及系統性地回顧,以期更全面地比較和了解PGB與GBP對PHN治療的療效,為臨床用藥的選擇提供更加有力的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT或隊列研究,能獲取全文者。

1.1.2 研究對象 符合《帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識》[9]中的相關診斷標準,確診為PHN的患者;年齡、性別、時間未做限制。

1.1.3 干預措施 試驗組:接受PGB進行治療;對照組:接受GBP進行治療。

1.1.4 結局指標 ①終點平均疼痛評分的降低;②治療后疼痛評分較基線降低≥30%的天數;③治療后疼痛評分較基線降低≥50%的天數;④治療后的有效例數;⑤終點時質量調整生命年(QALYs);⑥不良反應的發生例數。

1.1.5 排除標準 綜述、個案報道、動物實驗、與主題關聯性不強、無法獲得全文、非PHN;主要結局指標未對療效進行描述以及試驗中存在對PGB和GBP治療PHN效果進行對比評價的影響因素的試驗。

1.2 文獻檢索策略 本文在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science數據庫內進行檢索,檢索時限為各數據庫建立至2021年6月,中文檢索詞為:帶狀皰疹后遺神經痛,普瑞巴林,加巴噴丁;英文檢索詞為postherpetic neuralgia ,pregabalin,gabapentin。從選定文章的參考文獻列表進行手動搜索,進一步增加相關數據的文獻數量。

1.3 文獻篩選、數據提取和納入文獻質量評價 兩名研究者分別獨立對文獻進行檢索和篩選、對納入文獻進行數據提取并對納入文獻進行質量評價,匯總時交叉核對結果,如遇分歧,討論解決或由第3名研究者進行最后的確認。(1)文獻檢索和篩選步驟:①根據題目、摘要進行初步篩選,篩除明顯與主題關聯性不強的文獻;②對題目、摘要進行第2次篩選,挑選出根據摘要描述可獲得相關信息的文獻;③查找第2步中篩選出來的文獻的全文,閱讀全文并分析,納入合格文獻。(2)數據提取的主要內容:第一作者、發表年份、國家、時間、干預措施、疼痛評分工具、結局指標等。(3)納入文獻的質量評價:RCT研究采用Cochrane偏倚風險評估工具進行質量評價[26],它是根據隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性結果報告及其他偏倚來源進行評價,結果分別采用高風險、低風險和不清楚對上述偏倚風險進行評判,結果用Revman5.3軟件進行質量評價。隊列研究用NOS量表從選擇、可比性、結局的評估3個方面進行質量評價,結果以獲取“☆”的總個數來表示。每一項研究在“選擇”和“結局”上的每一個條目最多可以有1個“☆”。而在“可比性”上的條目最多可以有2個“☆”,如若“☆”≥5,則為高質量文獻[27]。

1.4 統計學指標 對所有納入文獻的數據結果分析采用Revman5.3軟件進行Meta分析。各統計學指標使用95%可信區間(95%CI)表示,P<0.05為差異具有統計學意義。采用卡方檢驗和I2檢驗來評估異質性。當I2>50%,P<0.1表明異質性明顯,則采用隨機效應模型進行分析。若I2<50%,P>0.1表明異質性不明顯,則采用固定效應模型。采用漏斗圖衡量所納入的文獻是否存在偏倚。對存在異質性的結果進行敏感性分析,排除相關研究后,觀察合并結果的方向是否發生改變;如果合并結果的方向發生改變,則說明被排除研究的偏倚較大,此時應謹慎解釋結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 對數據庫文獻進行檢索篩選后,排除重復、個案報道、動物實驗、資料不完整、重復發表、無法獲得全文及其他不符合要求的文獻后,共對63篇文獻進行全文閱讀和分析,最后共納入19篇文獻,包括16篇RCT研究,3篇隊列研究。具體文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的質量評價 采用Revman 5.3軟件的Corchrane偏倚風險評估工具對16篇RCTs進行質量評價,結果見圖2。16篇研究均未發現“高”的風險偏倚,數據呈現完整,選擇性報告為低風險,15篇研究未描述方法的實施,16篇研究未描述是否對結局評價者實施盲法及其他偏倚,評估為不確定。3篇隊列研究采用NOS量表進行質量評價,3篇隊列研究“☆”的數量均≥5,屬于高質量文獻。結果見表2。

圖2 RCT研究的文獻質量評價表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 終點平均疼痛評分的降低 16篇RCTs中16篇試驗均報告了終點時平均疼痛評分降低(圖3)。χ2檢驗(P<0.000 01)和I2檢驗(I2=100%)提示異質性較大,應采用隨機效應模型。隨機效應模型Meta分析結果顯示,在終點平均疼痛評分的降低上,普瑞巴林組降低程度優于加巴噴丁組,普瑞巴林組疼痛緩解程度優于加巴噴丁組,差異具有統計學意義(SMD=-5.17,95%CI:-7.51～-2.82,P<0.000 01)。

3篇隊列研究均報告了終點平均疼痛評分降低(圖4),隨機效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組終點平均疼痛評分降低程度優于加巴噴丁組,普瑞巴林組疼痛緩解程度優于加巴噴丁組,差異具有統計學意義(SMD=-1.38,95%CI:-1.83～-0.94,P<0.000 01)。

2.3.2 治療后的有效例數 納入的16篇RCTs中,7篇研究報告了治療后的有效例數(圖5)。χ2檢驗(P=0.43)和I2檢驗(I2=0%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組在治療后有效例數的差異有統計學意義(RR=1.32,95%CI:1.17～1.48,P<0.000 01)。使用普瑞巴林治療PHN的有效患者例數多于加巴噴丁組,即普瑞巴林緩解疼痛優于加巴噴丁。

圖5 RCT研究中PGB和GBP治療后的有效例數

2.3.3 治療后疼痛評分較基線降低≥30%的天數和疼痛評分較基線降低≥50%的天數 納入的16篇RCTs中,3個研究報告了治療后隨訪期間疼痛評分較基線降低≥30%以及≥50%的天數(圖6)。(1)χ2檢驗(P=0.96)和I2檢驗(I2=0%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,在治療后隨訪期間疼痛評分較基線降低≥30%的天數差異無統計學意義(RR=1.17,95%CI:1.00～1.37,P=0.05)。(2)χ2檢驗(P=0.98)和I2檢驗(I2=0%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,在治療后隨訪期間疼痛評分較基線降低≥50%的天數差異有統計學意義(RR=1.36,95%CI:1.08～1.71,P=0.008)。

圖6 PGB和GBP治療后疼痛評分較基線降低≥30%的天數和疼痛評分較基線降低≥50%的天數

2.3.4 終點時質量調整生命年(QALYs) 納入的16篇RCTs中,3篇研究報告了終點時QALYs(圖7)。χ2檢驗(P<0.000 01)和I2檢驗(I2=100%)提示異質性較大,應采用隨機效應模型。隨機效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,在終點時QALYs差異無統計學意義(MD=0.00,95%CI:0.00～0.01,P=0.54)。

圖7 PGB和GBP治療后質量調整生命年

2.3.5 不良反應的發生例數 納入的16篇RCTs中,5篇報告了不良反應發生情況,在統計的不良反應發生種類上,最常見的不良反應是頭暈、嗜睡和水腫,分別對這不良反應的發生情況進行分析(圖8)。(1)χ2檢驗(P=0.15)和I2檢驗(I2=43%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,頭暈的不良反應發生例數差異無統計學意義(RR=0.71,95%CI:0.42～1.20,P=0.20)。(2)χ2檢驗(P=0.57)和I2檢驗(I2=0%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,嗜睡的不良反應發生例數差異有統計學意義(RR=0.63,95%CI:0.41～0.96,P=0.03)。表明使用普瑞巴林后發生嗜睡的不良反應例數少于使用加巴噴丁者。(3)χ2檢驗(P=0.49)和I2檢驗(I2=0%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,水腫的不良反應發生例數差異無統計學意義(RR=0.74,95%CI:0.19～2.88,P=0.67)。

圖8 RCT研究中PGB和GBP治療后出現頭暈、嗜睡、水腫的例數

納入的3篇隊列研究中,2篇隊列研究報告了不良反應發生情況,在統計的不良反應的發生種類上,最常見的不良反應是頭暈、嗜睡和水腫,分別對這3種不良反應的發生情況進行分析(圖9)。(1)χ2檢驗(P=0.62)和I2檢驗(I2=0%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,頭暈的不良反應發生例數差異無統計學意義(RR=1.57,95%CI:0.74～3.33,P=0.24)。(2)χ2檢驗(P=0.42)和I2檢驗(I2=0%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,嗜睡的不良反應發生例數差異無統計學意義(RR=1.01,95%CI:0.58～1.76,P=0.97)。(3)χ2檢驗(P=0.18)和I2檢驗(I2=43%)提示異質性較小,應采用固定效應模型。固定效應模型Meta分析結果顯示,普瑞巴林組與加巴噴丁組相比,水腫的不良反應發生例數差異無統計學意義(RR=1.11,95%CI:0.57～2.16,P=0.75)。

圖9 隊列研究中PGB和GBP治療后出現頭暈、嗜睡、水腫的例數

2.5 偏倚分析 對納入的16篇RCTs的主要結局指標做漏斗圖,分析發表偏倚情況。如圖10所示,為較對稱的漏斗圖,提示所納入研究的偏倚較小。

圖10 RCT研究終點時PGB和GBP治療后平均疼痛評分降低的漏斗圖

2.6 敏感性分析 16篇RCTs的主要結局指標-平均疼痛評分的降低中,16篇研究存在異質性(I2=100%,P<0.000 01)。對其中4篇以臨床數據為基礎做出的模型模擬出的隨機對照試驗進行排除,剩余12篇研究仍存在異質性(I2=66%,P<0.000 8)。結果見圖11。

圖11 排除相關文獻后的異質性分析

3 討論

帶狀皰疹后遺神經痛是一種常見的神經病理性疼痛,PHN治療的目的是盡早有效地控制疼痛,緩解伴隨的睡眠和情感障礙,提高生活質量。PHN的治療原則是盡早、足量、足療程及聯合治療,許多患者的治療可能是一個長期持續的過程[9]。針對PHN的治療,藥物治療是基礎,普瑞巴林和加巴噴丁是FDA批準用于治療PHN的一線口服藥物,亦被國內外各大指南作為一線藥物推薦用于治療PHN[9,18-21]。PHN的發生機制目前不明確,可能與中樞敏化[46]、外周敏化[47]、炎性反應[48]以及離子通道[49]的改變,尤其是鈣離子通道有關,神經損傷或病變導致通道異常開放,從而使鈣離子大量內流,鈣離子依賴的神經遞質過度釋放,因而導致神經元過度興奮,進而產生痛覺過敏和痛覺超敏。而PGB和GBP均是與γ-氨基丁酸(GABA)結構類似的抗癲癇藥,PGB和GBP雖然都是GABA的類似物,但并不是直接通過GABA機制發揮藥理作用,兩者作用機制目前尚不明確。研究表明,PGB和GBP均通過抑制中樞神經系統電壓依賴性Ca2+通道的α2δ亞基表達,減少Ca2+內流,減少興奮性遞質的釋放,使過度興奮的神經元恢復正常狀態,進而有效控制疼痛[15]。

目前,雖然暫無PGB和GBP的高質量的頭對頭研究,但本次Meta分析顯示,在療效方面,普瑞巴林與加巴噴丁對PHN均有一定的治療效果,在16篇RCTs的結果中,PGB相對于GBP在終點平均疼痛評分的減少上更有優勢。3篇隊列研究均是在使用加巴噴丁后換為普瑞巴林繼續進行治療,換用普瑞巴林治療后,平均疼痛評分的減少程度更大。通常,治療后疼痛評分較基線降低≥30%即認為臨床有效,治療后疼痛評分較基線降低≥50%即可認為明顯改善[50]。對于疼痛的緩解情況,本次Meta分析結果顯示,PGB相對于GBP,對PHN的疼痛緩解作用更強(疼痛評分較基線降低≥50%的天數差異有統計學意義)。同時,在治療后的有效例數上,PGB多于GBP。本次Meta分析試驗結果提示,PGB相對于GBP在PHN的療效上效果更佳,可能與兩者的作用機制、藥代動力學等方面的差異有關。①PGB是在GBP的基礎上進行結構修飾后衍化而來,從而增加與α2δ亞基的親和力[15]。研究表明,PGB與α2δ亞單位結合的效能是GBP的6倍以上,更能減少興奮性遞質的釋放,促使更多異常興奮的神經元恢復正常狀態,更有效地控制疼痛[51]。②與GBP比較,PGB的線性藥代動力學特性使其在小腸和結腸均可吸收,吸收更快,PGB的生物利用度更高,血藥濃度隨劑量增加而增加。

既往臨床研究發現,PGB和GBP最常見的副作用是頭暈和嗜睡;此外,兩者可誘發周圍性水腫、口干、體重增加等不良反應。此2種藥物的不良反應均呈劑量依賴性和可逆性。本研究中,5篇RCTs和2篇隊列研究均報道了藥物不良反應的發生情況,其中頭暈、嗜睡和水腫占藥物不良反應發生的前3位,與既往研究結果相似[15,52],均無嚴重藥物不良反應發生。針對此3種常見的藥物不良反應進行分析,5篇RCTs結果顯示,PGB組和GBP組分別在頭暈(P=0.20)、水腫(P=0.67)的藥物不良反應發生例數上無顯著差異,在嗜睡的藥物不良反應發生例數上GBP組多于PGB組(P=0.03)。2篇隊列研究結果顯示,PGB組和GBP組在頭暈(P=0.23),嗜睡(P=0.97)、水腫(P=0.75)的藥物不良反應發生例數上無顯著差異。單獨分析每一種藥物不良反應,Ifuku[25]研究顯示PGB組和GBP組水腫的發生率為(31.3%、18.8%)差異有統計學意義(P=0.046),且兩組水腫不良反應的發生率均高于既往研究(6.2%、8.1%)。目前,兩種藥物導致水腫的機制尚不明確。Ifuku[25]僅僅是通過研究者對試驗者單純的詢問統計水腫不良反應情況,試驗者依據主官感受回答“是”即納入藥物不良反應進行統計,并沒有通過相關專業知識進行確認。然而很多情況下,患者會由于其他因素,如衰老導致的生理性的輕微水腫,可能對結果造成干擾。此次Meta分析顯示,PGB和GBP治療PHN后,不良反應的發生率無顯著差異。

本文綜合分析了16篇RCT研究、3篇隊列研究,比較PGB與GBP對PHN的治療效果。研究表明,與GBP比較,PGB更能有效降低平均疼痛評分,疼痛評分較基線下降≥50%的天數更多,對于疼痛的緩解程度更高,健康狀況更佳,且安全性更高。本次Meta分析研究結果與國內已發表的Meta分析(僅納入中國患者的研究)研究結果一致,但是由于現有文獻數量和質量的局限性,仍有待高質量的頭對頭的RCT研究來進一步證實普瑞巴林相比于加巴噴丁在治療PHN時的優勢。

本次Meta分析的局限性:①RCT中有4篇是以臨床數據為基礎做出的模型模擬出的隨機對照試驗,質量待定;②本次研究結果雖然提示PGB相對于GBP在PHN療效上效果更優,但本次分析納入的試驗中,對于藥物劑量的限定和觀察不足,不能充分體現藥物的治療效果;③仍缺乏頭對頭的高質量文獻,需進一步評估本文的結果。