基于屬性層次模型的替加環(huán)素合理性評(píng)價(jià)

劉曉倩,宋佳偉,范秀英,王牛牛,武亞光

0 引言

替加環(huán)素(Tigecycline)是首個(gè)用于臨床的新型甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗菌藥物,抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、耐藥率低,在重癥感染及耐藥菌感染治療中發(fā)揮重要作用[1-2]。藥物利用評(píng)價(jià)(Drug use evaluation,DUE)是根據(jù)制定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分析藥物使用情況的一種方法,其核心是制定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]。近年來(lái),國(guó)家要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)定期開(kāi)展替加環(huán)素合理用藥評(píng)價(jià)并持續(xù)改進(jìn)[4-6],且于2018年發(fā)布《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“評(píng)價(jià)細(xì)則”)[7],為規(guī)范替加環(huán)素臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)提供參考和依據(jù)。目前,國(guó)內(nèi)外關(guān)于替加環(huán)素DUE的研究較少,且缺乏統(tǒng)一的評(píng)價(jià)方法。屬性層次模型(Attribute hierarchical model,AHM)是程乾生先生于1997年在屬性測(cè)度的基礎(chǔ)上提出的一種新的無(wú)結(jié)構(gòu)決策方法[8],科學(xué)合理、簡(jiǎn)便易行,已廣泛應(yīng)用于其他行業(yè)多指標(biāo)評(píng)價(jià)[9-10]。近期有研究將AHM法應(yīng)用于DUE中,證實(shí)此法可行性強(qiáng)、認(rèn)可度高[11-12]。本研究通過(guò)制定替加環(huán)素DUE標(biāo)準(zhǔn),并基于A(yíng)HM法對(duì)替加環(huán)素用藥合理性進(jìn)行回顧性評(píng)價(jià)分析,以期促進(jìn)替加環(huán)素合理使用和專(zhuān)檔管理。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)(PASS)提取2020年1月至2021年6月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)使用替加環(huán)素的全部歸檔病歷,借助醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS),按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共收集有效病歷109例。納入標(biāo)準(zhǔn):使用替加環(huán)素且病歷資料完整;排除標(biāo)準(zhǔn):住院時(shí)間<3 d,轉(zhuǎn)院、自動(dòng)出院或放棄治療、死亡(與替加環(huán)素?zé)o關(guān))。研究資料已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(醫(yī)學(xué)倫理審批件號(hào):A2022029)。

1.2 方法

1.2.1 替加環(huán)素DUE標(biāo)準(zhǔn)的建立 由我院抗菌藥物管理(Antimicrobial stewardship,AMS)團(tuán)隊(duì)15位專(zhuān)家組成合理用藥評(píng)價(jià)小組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“評(píng)價(jià)小組”)。依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、《評(píng)價(jià)細(xì)則》[7]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[13]、專(zhuān)家共識(shí)[14]和相關(guān)文獻(xiàn)[15-17],擬定替加環(huán)素DUE標(biāo)準(zhǔn)初稿。結(jié)合我院實(shí)際情況,評(píng)價(jià)小組就初稿內(nèi)容逐條進(jìn)行討論和修訂,并征求臨床科室意見(jiàn),最終制定替加環(huán)素DUE標(biāo)準(zhǔn),共包括9個(gè)一級(jí)指標(biāo)。同時(shí)為加強(qiáng)替加環(huán)素專(zhuān)檔管理的內(nèi)涵建設(shè)[4],將“管理指標(biāo)”進(jìn)一步細(xì)分為7個(gè)二級(jí)指標(biāo),詳見(jiàn)表1。

表1 注射用替加環(huán)素DUE標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 確定指標(biāo)權(quán)重并賦分 基于A(yíng)HM法構(gòu)造屬性判斷矩陣,根據(jù)計(jì)算公式并經(jīng)一致性檢驗(yàn),確定9個(gè)一級(jí)指標(biāo)的權(quán)重[8]。為方便比較,將權(quán)重量轉(zhuǎn)化為具體數(shù)值,即權(quán)重系數(shù)(用于表示指標(biāo)間相對(duì)重要性,系數(shù)越大表示重要性越高,反之越低)[11,18]。同法,確定7個(gè)二級(jí)指標(biāo)的權(quán)重。為便于計(jì)算,單份病歷設(shè)為滿(mǎn)分100分,指標(biāo)賦分(分)=100×權(quán)重系數(shù)。

1.2.3 替加環(huán)素合理性評(píng)價(jià)及病歷評(píng)分 依據(jù)DUE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)替加環(huán)素進(jìn)行合理性評(píng)價(jià),實(shí)行扣分制,單份病歷滿(mǎn)分減去不合理指標(biāo)的分值即為病歷得分(Medical record score,MRS)。MRS以等級(jí)制呈現(xiàn),MRS=100分設(shè)為A++級(jí)、90≤MRS <100、80≤MRS<90、70≤MRS<80、60≤MRS<70和MRS<60分依次設(shè)為A+、A、B、C、D 級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 病歷情況 109例應(yīng)用替加環(huán)素的患者中,女34例(31.19%),男75例(68.81%);年齡為26～92歲,平均年齡為(69.62±14.45)歲。

2.2 指標(biāo)權(quán)重系數(shù)及合理性評(píng)價(jià)結(jié)果 指標(biāo)權(quán)重系數(shù)、賦分及不合理例數(shù)見(jiàn)表2和表3,指標(biāo)不合理問(wèn)題明細(xì)詳見(jiàn)表4。

表2 一級(jí)指標(biāo)權(quán)重系數(shù)、賦分及不合理例數(shù)

表3 二級(jí)指標(biāo)權(quán)重系數(shù)、賦分及不合理例數(shù)

表4 指標(biāo)不合理問(wèn)題明細(xì)

2.3 MRS分布及各科室合理性評(píng)價(jià)結(jié)果 MRS為36.23～100分,平均(80.95±13.27)分。MRS等級(jí)分布,A++級(jí)有16例(14.68%),A+、A、B、C、D級(jí)分別為2例(1.83%)、43例(39.45%)、31例(28.44%)、10例(9.17%)、7例(6.42%)。有10個(gè)臨床科室使用替加環(huán)素,各科室MRS等級(jí)分布見(jiàn)表5。

表5 各科室病歷得分(MRS)等級(jí)分布

3 討論

3.1 基于A(yíng)HM法替加環(huán)素合理性評(píng)價(jià)的優(yōu)勢(shì) 隨著《評(píng)價(jià)細(xì)則》的發(fā)布,如何利用科學(xué)、簡(jiǎn)便的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)替加環(huán)素用藥合理性做出客觀(guān)、真實(shí)的評(píng)價(jià)[3],是當(dāng)前替加環(huán)素DUE研究的重點(diǎn)。傳統(tǒng)的用藥合理性評(píng)價(jià)方法未區(qū)分各指標(biāo)的重要性及管理的側(cè)重點(diǎn),一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)不合理均簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)為單份病歷不合理,促進(jìn)合理用藥的效果有限[12]。《評(píng)價(jià)細(xì)則》說(shuō)明中指出評(píng)價(jià)表滿(mǎn)分為100分,實(shí)行扣分制,根據(jù)不合理情況予以扣分,扣完為止,最低為0分,而適應(yīng)證不符合即扣100分[7]。在實(shí)際應(yīng)用中,發(fā)現(xiàn)單個(gè)病歷存在適應(yīng)證合并其他一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)同時(shí)不合理的情況。雖然適應(yīng)證權(quán)重分?jǐn)?shù)高足以說(shuō)明其重要性,但若僅對(duì)指標(biāo)直接賦分,指標(biāo)權(quán)重缺乏一致性檢驗(yàn),無(wú)法全面呈現(xiàn)真實(shí)情況,可能使評(píng)價(jià)結(jié)果脫離實(shí)際[19]。本研究在《評(píng)價(jià)細(xì)則》的基礎(chǔ)上,結(jié)合我院實(shí)際,通過(guò)文獻(xiàn)閱讀法和專(zhuān)家咨詢(xún)法,制定替加環(huán)素DUE標(biāo)準(zhǔn),基于A(yíng)HM法進(jìn)行替加環(huán)素用藥合理性評(píng)價(jià),既考慮了各指標(biāo)的重要性不同,又通過(guò)一致性檢驗(yàn),保證了評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性,較傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)方法具有明顯的優(yōu)勢(shì)[18]。同時(shí),本研究結(jié)果與文獻(xiàn)中采用加權(quán)TOPSIS法得到的評(píng)價(jià)結(jié)果一致,與實(shí)際工作契合度高[20]。AHM法較加權(quán)TOPSIS法,原理簡(jiǎn)明、算法簡(jiǎn)單、結(jié)果直觀(guān),臨床認(rèn)可度較高[9-10,21]。

3.2 基于A(yíng)HM法的替加環(huán)素合理性評(píng)價(jià)結(jié)果分析及建議 研究結(jié)果顯示,MRS平均分是(80.95±13.27)分,MRS<90分的病歷有91例(83.49%),使用替加環(huán)素的10個(gè)科室中沒(méi)有科室MRS等級(jí)達(dá)到A++級(jí)或A+級(jí),說(shuō)明我院替加環(huán)素的合理使用和專(zhuān)檔管理存在部分問(wèn)題。一級(jí)指標(biāo)中不合理率較高的是給藥方案(65.14%)、管理指標(biāo)(30.28%)、用法(22.02%)和療程(15.60%)。主要用藥不合理問(wèn)題:①首劑未予以負(fù)荷劑量(45.87%):替加環(huán)素為具有較長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)的時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物,半衰期為37 ～ 67 h,藥品說(shuō)明書(shū)和《評(píng)價(jià)細(xì)則》均要求首劑予以負(fù)荷劑量,以使替加環(huán)素快速發(fā)揮抗菌作用。若首劑未予以負(fù)荷劑量,首劑給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間較長(zhǎng),起效較慢,可能會(huì)延誤治療時(shí)機(jī),達(dá)不到預(yù)期治療效果,且為細(xì)菌繁殖提供時(shí)間,易引起細(xì)菌耐藥。②治療廣泛耐藥G-菌感染,替加環(huán)素單藥治療或聯(lián)合抗菌方案不合理:因替加環(huán)素組織分布廣,血藥濃度低且為抑菌劑,對(duì)廣泛耐藥G-菌,尤其是對(duì)我院檢出率較高的廣泛耐藥肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等引起的感染,應(yīng)避免替加環(huán)素單藥應(yīng)用,常采用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的2藥或3藥聯(lián)合治療[22]。研究表明,替加環(huán)素單藥治療失敗率較高,體外具有協(xié)同或相加作用的抗菌藥物聯(lián)合,可更快控制感染、遏制細(xì)菌耐藥;聯(lián)合治療時(shí),可適當(dāng)降低毒性較高藥物的劑量,減少ADR發(fā)生。已有研究證實(shí),聯(lián)合治療可使患者更多獲益,尤其是對(duì)嚴(yán)重感染,患者聯(lián)合治療病死率低于替加環(huán)素單藥治療[23]。③療程過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短且病程中未說(shuō)明原因:替加環(huán)素治療復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染推薦療程為5～14 d,治療CAP推薦療程為7～14 d,具體療程應(yīng)根據(jù)感染的嚴(yán)重程度、感染部位和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展等情況而定[2]。療程過(guò)短易導(dǎo)致治療失敗;過(guò)長(zhǎng)則易造成細(xì)菌耐藥,且會(huì)增加ADR發(fā)生和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。④藥物濃度>1 mg/ml:藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定替加環(huán)素靜脈輸注時(shí)藥物最高濃度應(yīng)為1 mg/ml。藥物濃度與ADR發(fā)生率呈正相關(guān),藥物濃度過(guò)高會(huì)增加ADR發(fā)生率[24]。本研究共有15例藥物濃度>1 mg/ml,其中200 mg替加環(huán)素/50 ml溶媒1例、200 mg替加環(huán)素/100 ml溶媒8例、100 mg替加環(huán)素/50 ml溶媒7例。⑤靜脈滴注時(shí)間> 1 h或持續(xù)泵入:藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定替加環(huán)素滴注時(shí)間為30 ～ 60 min,滴注速度與藥物穩(wěn)定性及治療效果密切相關(guān)。本研究評(píng)價(jià)的109例病歷中,僅有23例醫(yī)囑中記錄了滴注時(shí)間,但其中有5例記錄緩慢靜滴,有2例記錄靜脈滴注>1 h,有2例記錄靜滴2 h,有1例記錄持續(xù)24 h泵入。近兩年,我院為嚴(yán)加管控替加環(huán)素合理使用,要求會(huì)診專(zhuān)家、科室主任、開(kāi)醫(yī)囑醫(yī)師、審方藥師和臨床藥師等層層把關(guān),對(duì)用藥指征進(jìn)行事前干預(yù),我院替加環(huán)素?zé)o指征用藥問(wèn)題已大大減少,本研究結(jié)果與我院實(shí)際情況相符。但仍有6例(5.50%)使用替加環(huán)素?zé)o用藥指征,包括2例用于泌尿系統(tǒng)感染,2例用于銅綠假單胞菌引起的肺部感染,1例用于輕癥感染,1例用于胸心外科手術(shù)預(yù)防感染。

“管理指標(biāo)”項(xiàng)下7個(gè)二級(jí)指標(biāo)中,除“處方權(quán)限”和“培訓(xùn)考核”外,其他指標(biāo)均存在不合理問(wèn)題。《評(píng)價(jià)細(xì)則》規(guī)定:替加環(huán)素處方需由具有高級(jí)職稱(chēng)的醫(yī)師開(kāi)具,須有信息化支持[7]。雖然我院通過(guò)HIS設(shè)置了處方權(quán)限,“處方權(quán)限”的不合理率為0,但本研究發(fā)現(xiàn),在實(shí)際工作中我院存在下級(jí)醫(yī)師借用主任的工號(hào)進(jìn)入醫(yī)囑系統(tǒng)開(kāi)具替加環(huán)素的現(xiàn)象。7例無(wú)會(huì)診專(zhuān)家會(huì)診,2例越級(jí)使用超24 h;6例使用替加環(huán)素前無(wú)病原學(xué)送檢,說(shuō)明我院替加環(huán)素專(zhuān)檔管理工作落實(shí)并不到位。

針對(duì)替加環(huán)素合理性評(píng)價(jià)結(jié)果,建議及時(shí)采取有效措施進(jìn)行綜合干預(yù)。①行政干預(yù):建立有評(píng)價(jià)、有反饋、有培訓(xùn)、有考核和有監(jiān)督的替加環(huán)素合理應(yīng)用管理體系;重視評(píng)價(jià)結(jié)果運(yùn)用,將結(jié)果納入績(jī)效考核并定期開(kāi)展階段性效果評(píng)估;強(qiáng)化感染防控,對(duì)廣泛耐藥菌引起的感染、重癥感染等切實(shí)開(kāi)展抗感染多學(xué)科診療(MDT),立足多學(xué)科協(xié)作。②信息化干預(yù):針對(duì)首劑加倍、給藥濃度和滴注時(shí)間等要求,會(huì)診記錄、病原學(xué)送檢等薄弱環(huán)節(jié),在前置審方系統(tǒng)中增設(shè)可操作的、精細(xì)化的規(guī)則,利用信息化手段從源頭上進(jìn)行攔截。③藥學(xué)干預(yù):充分發(fā)揮臨床藥師作用,深度參與抗感染MDT;對(duì)MRS等級(jí)為C級(jí)和D級(jí)的科室,增派專(zhuān)職臨床藥師入駐,狠抓薄弱科室重點(diǎn)管理;對(duì)個(gè)別科室的突出問(wèn)題,抗感染臨床藥師深入臨床,與科室醫(yī)師進(jìn)行溝通和宣教;就全院存在的共性問(wèn)題,及時(shí)開(kāi)展針對(duì)性的培訓(xùn)考核。

3.3 本研究的不足 由于A(yíng)HM法在我國(guó)DUE中的應(yīng)用尚處于探索階段,目前指標(biāo)的相對(duì)重要性主要取決于評(píng)價(jià)小組專(zhuān)家的專(zhuān)業(yè)認(rèn)知和主觀(guān)經(jīng)驗(yàn),雖有其合理性、靈活性和可操作性,但因缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),存在一定的主觀(guān)性[19],此為本研究的不足。

綜上所述,AHM法科學(xué)合理、簡(jiǎn)便實(shí)用、結(jié)果直觀(guān)、認(rèn)可度高,經(jīng)規(guī)范和完善后,可用于醫(yī)院用藥合理性評(píng)價(jià)。針對(duì)扣分值較多的指標(biāo)及具體不合理問(wèn)題,及時(shí)采取有效措施進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù),由事后點(diǎn)評(píng)轉(zhuǎn)變?yōu)槭虑案深A(yù),有利于持續(xù)改進(jìn),可提高醫(yī)院用藥科學(xué)管理水平、促進(jìn)臨床合理用藥。