依洛尤單抗在超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的療效觀察

張 輝,王 利

0 引言

2020年《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》指出,對超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovasculardiseases,ASCVD)風險的患者應將低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的干預目標降低至1.4 mmol/L以下且較基線降幅超過50%[1]。美國心臟病學學會與美國心臟協會2013年指南指出,以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高為主的高膽固醇血癥是冠心病、缺血性卒中、外周動脈硬化最重要的危險因素[2],他汀類(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)、依折麥布(膽固醇吸收抑制劑)是目前最常聯用的調脂藥物。但在治療中,中等強度他汀聯合依折麥布往往不能使血脂控制達標,急需探索新的治療方法。前蛋白轉化酶枯草桿菌Kexin9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑依洛尤單抗作為一種新型的降脂藥物,可有效強化降脂,為治療提供了新的思路。近年來,國內外指南都推薦ASCVD患者經過最大耐受劑量他汀并聯合應用依折麥布治療后LDL-C仍不能達標者,聯合應用PCSK9抑制劑[1,3-4]。但在實際治療中,有患者不愿接受PCSK9抑制劑降脂治療,原因包括費用以及對其副作用方面的疑慮。本研究對采用中等強度他汀聯合依折麥布調脂治療,LDL-C仍不能達標的超高危ASCVD患者,采取2種治療策略,一種適當增加他汀類藥物的使用劑量,另一種采用依洛尤單抗(PCSK9抑制劑)聯合中等強度他汀類藥物,治療3個月,觀察調脂療效和安全性,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有患者選自2020年10月至2022年7月在我院門診部就診并接受治療的患者,共54例。納入標準:①已明確診斷為動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD),臨床ASCVD包括急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)、心肌梗死(Myocardial infarction,MI)病史、穩定或不穩定型心絞痛、冠狀動脈或其他血管重建術、缺血性卒中、短暫性腦缺血發作和周圍血管病變(Peripheral artery disease,PAD)等[1];②危險分層為超高危,超高危ASCVD患者定義:發生過≥2次ASCVD事件或發生過1次ASCVD事件合并≥2個高風險因素的患者[1];③服用中等強度他汀類藥物(阿托伐他汀鈣 20 mg qd或瑞舒伐他汀鈣 10 mg qd)聯合依折麥布10 mg qd降脂治療;④根據新版歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)心血管病預防臨床實踐指南,血脂控制不達標(LDL-C較基線水平降低<50%且LDL-C>1.4 mmol/L);⑤本研究遵守人體醫學研究倫理準則和藥物臨床試驗質量管理規范,患者均簽署知情同意書。排除標準:①對治療藥物產生嚴重不良反應;②治療期間病情發生重大變化,或對治療方案不耐受,需要調整降壓、降糖、降脂等治療方案;③合并肌病、肝腎功能不全或者肺功能障礙者。

1.2 方法 采用隨機數字法將所有入選患者隨機分為他汀加強組(27例)和依洛尤單抗組(27例)。首先對兩組患者進行一致的健康教育,督促其控制飲食、改善生活方式,兩組均給予常規治療,包括硝酸酯類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑類或血管緊張素受體拮抗劑、抗血小板制劑等。他汀加強組:依折麥布(益適純,10 mg/片,MSD international GmbH)劑量維持不變,10 mg口服qd,他汀類藥物適當加大劑量,服用阿托伐他汀鈣(立普妥,輝瑞制藥有限公司)20 mg口服qd的患者劑量加大至30 mg口服qd,服用瑞舒伐他汀鈣(可定,阿斯利康公司)10 mg口服qd的患者劑量加大至15 mg口服 qd。依洛尤單抗組:患者原治療方案中的依折麥布10 mg口服qd改為PCSK9抑制劑依洛尤單抗 (瑞百安,美國Amgen公司)140 mg皮下注射q2w,原服用的他汀類藥物品類、劑量均保持不變,仍為阿托伐他汀鈣20 mg 口服 qd 或瑞舒伐他汀鈣10 mg口服 qd。

1.3 觀察指標 詳細記錄兩組患者一般資料,包括性別、年齡、體重指數、吸煙史、既往病史、用藥情況。治療3個月,囑患者每月到門診部復診至少1次。患者復診前須禁食至少8 h于次日清晨抽血,使用邁瑞BS860全自動生化分析儀檢測總膽固醇(Total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(Alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate aminotransferase,AST),血肌酐(Serum creatinine,Scr),平時須監測血壓、血糖等情況,并做好記錄,復診時告知醫生。詳細告知患者藥物常見的不良反應,包括肌痛、關節痛、注射部位反應、呼吸道感染、鼻咽炎、流感樣癥狀和背痛等[5]。如血脂、血壓、血糖控制不理想、發生嚴重不良反應或因為其他原因對治療方案不耐受,則退出本研究,改變治療方案。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者經過3個月治療,他汀加強組有3例失訪,最終納入24例患者;依洛尤單抗組2例失訪,最終納入25例患者。兩組患者性別、年齡、既往病史和用藥情況等差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者主要觀察指標比較 治療前兩組TC、LDL-C、TG、HDL-C差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組TC、LDL-C均較治療前顯著下降(P<0.05),他汀加強組和依洛尤單抗組的TC分別為(3.50±0.14)mmol/L和(2.49±0.24)mmol/L,依洛尤單抗組低于他汀加強組(P<0.05);治療后,他汀加強組的LDL-C為(1.92±0.19)mmol/L,依洛尤單抗組為(0.85±0.09)mmol/L,依洛尤單抗組低于他汀加強組(P<0.05);治療后,兩組患者的TG均較治療前降低(P<0.05),他汀加強組為(1.39±0.18)mmol/L,依洛尤單抗組為(1.51±0.20)mmol/L,他汀加強組低于依洛尤單抗組(P<0.05);治療后,他汀加強組的HDL-C為(1.17±0.11)mmol/L,較治療前升高(P<0.05),依洛尤單抗組的HDL-C為(1.15±0.09)mmol/L,與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05),治療前后兩組HDL-C比較差異均無統計學意義(P>0.05);兩組治療前后及組間比較,ALT、AST、Scr差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者主要觀察指標比較

2.3 不良反應 他汀加強組有5例患者在治療開始1個月時,有輕度轉氨酶升高,但并未超過正常值的3倍,給予護肝片治療后恢復正常,未導致停藥,未出現明顯肌痛病例;依洛尤單抗組8例出現皮下注射部位硬結,2例出現輕微鼻炎癥狀,4例疲勞感增加,因癥狀輕微未用藥處理自行緩解。

3 討論

血清膽固醇是ASCVD的主要危險因素,LDL-C是公認的動脈粥樣硬化的因果因素,降低LDL-C可顯著降低心血管事件的風險[6-8]。因此,2020年《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》將 LDL-C作為降脂治療的首要干預靶點[1]。LDL-C 水平每降低1 mmol/L,主要心血管事件減少22%[9]。國外研究結果表明,LDL-C 水平越低,越有利于降低心血管事件[10]。降低膽固醇有3條途徑,一是依折麥布抑制膽固醇的腸道吸收,二是他汀類抑制膽固醇在肝臟及其他組織的內源性合成,三是PCSK9抑制劑阻止肝細胞表面低密度脂蛋白受體(Low-density lipoprotein receptor,LDLR)的降解而增加膽固醇的排泄。膽固醇穩態取決于機體膽固醇合成、吸收和清除代謝的綜合平衡[11]。選擇作用機制不同但具有協同作用的調脂藥物,可以提高調脂效果,所以聯合用藥是通過多種作用機制降低LDL-C[12]。

基于循證醫學證據,最新的歐洲血脂異常管理指南仍將他汀類藥物作為調脂治療的核心首選藥物[3]。他汀類藥物除降脂作用外還具有一些臨床心血管益處,例如改善內皮功能、減輕炎癥反應、減少血小板聚集等,使血管粥樣硬化得到改善、斑塊得到逆轉[13]。在現實治療中,中等強度他汀即使聯合依折麥布也往往不能使LDL-C達標。國外指南一直推薦他汀類藥物高強度治療極高危ASCVD患者,即阿托伐他汀40～80 mg qd或瑞舒伐他汀20～40 mg qd[14]。但中國的臨床研究證據不支持他汀類藥物強化治療會使心血管患者獲益,在我國人群中,使用加倍或4倍劑量的他汀類藥物,不但沒有獲益證據,反而會增加不良反應,即使是極高危患者,也不推薦使用大劑量他汀類藥物作為起始治療劑量[12]。因此,本研究在他汀加強組中僅適當增加阿托伐他汀鈣或瑞舒伐他汀鈣的劑量,沒有達到強化治療的程度。治療3個月后,他汀加強組患者TC、LDL-C、TG均較治療前下降,HDL-C較治療前升高,差異具有統計學意義,雖然有少數患者轉氨酶一過性增高,但幅度不大,未導致停藥。依據本研究結果,適當增加他汀類降脂藥物的劑量可以增強降脂效果,進一步改善脂質結構,且未導致嚴重不良反應,但是TC、LDL-C下降幅度有限,特別是經3個月治療后首要干預靶點LDL-C仍然沒有<1.4 mmol/L,且未達到較基線降幅超過50%的最新指南推薦標準。

依洛尤單抗是一種PCSK9全人源單克隆抗體,通過與PCSK9結合來抑制、阻斷PCSK9與肝細胞上低密度脂蛋白受體(LDL-R)的相互作用,抑制LDL-R的降解,增強LDL-R對血漿中LDL-C的攝取,從而降低血漿中LDL-C的水平。還有研究表明,PCSK9抑制劑除降脂外,還通過抑制PCSK9與血小板表面受體CD36結合、調節動脈斑塊的炎癥反應從而減少血栓形成[15-16]。根據國外研究,依洛尤單抗在注射后3個月達到穩定療效,140 mg q2w劑量注射后約1周或420 mg qm劑量注射后約2周,LDL-C達到最低點,LDL-C平均降幅約從原基線水平下降60%左右,且在依洛尤單抗失效后,PCSK9和LDL-C水平也不會反彈到基線以上的水平[17-20]。為了避免膽固醇水平過低,本研究中依洛尤單抗組用依洛尤單抗聯合中等強度他汀治療,沒有繼續聯用依折麥布,治療3個月后,依洛尤單抗組患者TC、LDL-C、TG下降,差異具有統計學意義,其中LDL-C下降幅度較大,全部患者均<1.4 mmol/L,且達到較基線降幅超過50%的最新指南推薦標準,未發生嚴重不良反應。有研究表明,他汀類藥物和PCSK9抑制劑均能有效降低TC、LDL-C、TG,升高HDL-C[18],但PCSK9抑制劑降低TG的作用弱于對其他脂質的降低[20],對升高HDL-C的作用也比較輕微[16],這與本研究的結果基本一致。在本研究中,依洛尤單抗組患者降低TG的療效弱于他汀加強組,治療前后HDL-C差異沒有統計學意義。

本研究顯示,他汀加強組降低TG效果更好,還可升高HDL-C水平,調節脂質結構作用更好,且價格低廉,但首要干預靶點LDL-C達標率并不高,依洛尤單抗組對LDL-C的降低作用更顯著,全部達標,對超高危ASCVD患者更值得推薦。兩組不良反應多為輕微和一過性的,均未發生嚴重不良反應,體現了較好的安全性。目前,針對PCSK9單克隆抗體的臨床經驗表明,其安全且耐受性良好,沒有重大安全問題,也沒有證據表明存在嚴重的藥物相關不良事件[16]。但是,低水平LDL-C帶來更多臨床獲益的同時,是否存在臨床不良反應(如腦出血、癌癥、抑郁、老年癡呆、糖尿病)仍存在爭議[21],需要長期關注。

本研究存在的不足:①樣本量偏小,結論可能存在局限性,需要今后大樣本、多中心研究加以驗證。②本研究雖然對兩組患者進行了一致的健康教育,督促其控制飲食、改善生活方式,但是效果不可控,可能對研究結果造成一定影響。