中樞神經系統血管母細胞瘤的年齡分層分析

趙國杰 吳明洪 連海偉 劉仁忠

中樞神經系統血管母細胞瘤（central nervous system hemangioblastoma，CNS-HB）是一種良性腫瘤，多見于小腦，占顱內腫瘤的1.5%～2.5%，占原發性脊髓腫瘤的2%～15%[1，2]。它與VHL基因的丟失或失活有關，是von Hippel-Lindau（VHL）病的一種臨床表現[3]。研究表明，CNS-HB 的發病率為0.141/10萬人，20 歲以下年輕人約為0.036/10 萬人，而60 歲以上人群約為0.246/10 萬人，而且60 歲以上病人的總體存活率更低[4]。本文探討不同年齡段的CNSHB的臨床特征、預后及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016 年1 月至2022 年1月手術治療并經術后病理證實的86例CNS-HB的臨床資料，其中男54 例，女32 例；年齡8～73 歲，平均（41.51±16.46）歲。參考Wang 等[5]報道的年齡分層，按初次手術年齡分為≤20 歲組、21～40 歲組、41～60歲組、≥61 歲組。本研究經我院倫理委員會批準（WDRY2021-KS040），豁免病人知情同意，符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 診斷標準和相關指標的定義①VHL病的診斷：有明確家族史，且存在HB（CNS或視網膜）、腎癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺多發囊腫、神經內分泌瘤或內淋巴囊腫瘤之一即可診斷；無明確家族史，出現至少兩個HB 或者一個HB 加上述7 種腫瘤之一診斷[6]。②腫瘤特征：腫瘤大小按照MRI 增強掃描顯示腫瘤最大直徑定義，包含瘤周囊腫。③實性腫瘤：純實質性腫瘤或實質性腫瘤內含有部分囊性改變的腫瘤。④囊性腫瘤：囊性改變的腫瘤合并強化的囊壁或強化附壁結節。⑤KPS 評分：術前KPS 依據入院時檢查結果，術后KPS 依據隨訪時預后表現，其中KPS 評分≥90分為恢復良好，<90分為恢復不佳。⑥隨訪時間：最后一次手術出院至末次隨訪。⑦病程時間：首次出現癥狀至首次手術。⑧總住院日：自入院至出院。⑨術后住院日：手術后當日至出院。

1.3 影像學檢查術前行顱腦或脊髓MRI 平掃和增強掃描，其中17 例術前行顱腦或脊髓血管造影檢查。術后1 周內間斷復查顱腦CT，術后3 個月復查顱腦MRI。

1.4 治療方法均采用顯微鏡下手術治療。對重癥腦積水，先行側腦室穿刺引流術。54 例采用后正中入路，28例采用枕下旁正中入路，9例采用乙狀竇后入路，2例采用翼點入路，1例采用顳下入路。

1.5 統計學方法使用SPSS 25.0軟件分析；符合正態分布的定量資料用±s，使用t檢驗；定性資料使用χ2檢驗或Fisher 精確概率法分析；多因素logistic 回歸模型分析預后影響因素；以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征86例共行96 次手術，≤20 歲組10 例行13次手術；21～40歲組31例行37次手術；41～60歲組29 例行30 次手術；60 歲以上16 例行16 次手術。頭痛48 例（50.0%），頭暈44 例（45.8%），惡心、嘔吐24 例（25.0%），共濟失調26 例（27.1%），運動障礙24例（25.0%），感覺障礙14 例（14.6%），乏力20 例（20.8%），視力下降15 例（15.6%），身體疼痛10 例（10.4%）。年齡≤20歲組病程[（1.68±1.87）個月]較年齡≥61 歲 組[（26.50±50.66）個月]明顯縮短（P<0.05）。年齡≤20 歲組VHL 病發生率明顯增高（P<0.05）。各年齡段病人的臨床特征見表1。

表1 不同年齡組病人臨床特征差異

2.2 影像學特征腫瘤位于小腦63 例（65.6%），腦干17例（17.7%），脊髓11例（11.5%），幕上5例（5.2%）；實性腫瘤43 例（44.8%），囊性腫瘤53 例（55.2%）；腫瘤大?。?.19±1.32）cm；35 例（36.5%）合并腦積水或脊髓空洞。不同年齡段病人的腫瘤發生部位、腫瘤性質、腫瘤大小及是否合并腦積水或脊髓空洞無明顯差異（P>0.05；表1）。

2.3 手術情況腫瘤均全切除。41例（42.7%）術后出現墜積性肺炎，年齡越大，發生肺炎的幾率越高（P<0.001；表1）。15例（15.6%）出現顱內并發癥（包括硬膜下出血、硬膜下積液、顱內出血、術后腦積水等）。

2.4 預后影響因素術前KPS 評分（79.58±11.42）分，隨訪KPS評分（88.44±15.03）分，其中40歲以下年齡組隨訪KPS評分較術前明顯改善（P<0.001），40歲以上年齡組隨訪KPS 評分較術前無明顯變化（P>0.05）。末次隨訪，預后良好78例（81.3%），不同年齡組預后良好率無明顯差異（P>0.05）。21 例（23.3%）隨訪期間發現原發灶外再生長33次，其中12例臨床診斷為VHL病，復發周期（5.61±4.18）年。多因素lo?gistic 回歸分析顯示男性、腫瘤位于腦干以及實性腫瘤是CNS-HB 預后不良的獨立危險因素（P<0.001；表2、3）。

表2 CNS-HB預后影響因素的單因素分析

表3 CNS-HB預后不良危險因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

一般認為，HB起源于胚胎發育阻滯的中胚層血管母細胞[7]，作為一種罕見的CNS 良性腫瘤，最多見于小腦（45%～50%），其次是脊髓（40%～45%）和腦干（5%～10%），極少見于幕上[8，9]。Kuharic 等[1]指HB 可以發生在任何年齡段，而顱后窩HB的病死率與術后并發癥發生率較高，尤其是腦干HB，術后病死率、致殘率可達50%。

HB的流行病學特征、發病人群特征尚未得到充分的研究，也鮮有文獻研究不同年齡層HB的臨床特征及預后水平的差異。本文結果顯示，隨著年齡的增加，病程明顯增加，年齡較大病人病程長于年輕病人，考慮是老年病人多合并慢性基礎疾病，而基礎疾病癥狀掩蓋HB 引起的癥狀。本文年齡≥61 歲病人出現術后并發癥及肺部感染的概率更高，而出現顱內并發癥的風險則無明顯年齡差異，考慮顱內并發癥的出現與腫瘤位置及性質有關，腦干或實性腫瘤出現顱內并發癥的風險高于其他位置或囊性腫瘤（P<0.05）。本文臨床確診VHL 病僅16 例（18.6%），散發型HB 年齡[（44.8±15.5）歲]明顯大于VHL 病病人[（27.1±15.5）歲；P<0.001]。VHL 病病人屬于家族遺傳性疾病，相較于散發型HB病人，具有易復發、易多發、家族聚集等特點，臨床上應重視HB 病人的家族史及VHL 病病人的術后隨訪。本文結果顯示年齡≤40歲病人VHL發生率明顯高于年齡>40歲病人（P<0.05），因此我們建議年齡≤40 歲HB 病人進行VHL病的篩查，有條件的行基因檢測。

出現臨床癥狀的HB，應考慮手術治療，但術后并發癥發生率和病死率較高；對于非常年幼或年老的HB 病人，術前應充分考慮可能出現的麻醉難度、術中出血風險及術后并發癥。隨著對HB 認識的不斷深入、神經外科手術設備和顯微外科技術的不斷進步，絕大多數HB可以通過顯微手術聯合術中電生理檢測完成腫瘤全切除。本文所有腫瘤均在顯微鏡下全切除。研究表明，HB全切除術治療效果明顯好于次全切除，手術應盡可能采取整塊完整切除的原則，對于部分腫瘤較大且深埋于重要功能結構，比如腦干、鞍區的腫瘤，可考慮分塊切除[8，10]。有文獻報道，對部分實性HB，術前動脈栓塞可以有效降低正常灌注壓突破綜合征的發生率[11]。也有報道指出，術前栓塞術不能減少術中失血量或術后并發癥的發生率，也不能提高腫瘤全切除率，且在栓塞過程中有出現并發癥風險[12]。術前DSA 或CTA 等血管性檢查，有助于明確腫瘤的供血動脈及引流靜脈，可以更好地指導手術方案的制定，尤其是腦干、鞍區及脊髓內實性HB，應常規行DSA 或CTA 檢查。手術入路的選擇主要依據腫瘤位置及大小，不同年齡病人的手術方法選擇無明顯差異。有研究認為，針對殘留或再發的HB，無論是散發型或者是VHL病型HB，均可采用伽碼刀作為手術外的輔助治療[4]，但不能迅速減輕腫瘤占位效應，對散發性病例常出現的大型癥狀性囊性HB治療效果不確切，因此不作為一線治療方案。

盡管HB 是一種良性腫瘤，但腫瘤位置特殊，可多發，因此術后仍然有較高的并發癥發生率及病死率[1]。本文41例（42.7%）術后出現墜積性肺炎，15例（15.6%）出現顱內并發癥，其中1例腦干實性腫瘤病人術后第一天死于顱內出血。本文年齡≥61歲病人墜積性肺炎發生率明顯高于其他年齡組病人（P<0.05）；腫瘤位置不同病人的墜積性肺炎的發生率也有明顯差異，其中腦干腫瘤病人術后墜積性肺炎發生率明顯高于其他部位（P<0.001）。有文獻報道肺部感染是HB術后最常見的并發癥，也是術后早期死亡的最常見原因[4]，因此，應重視HB病人術后呼吸道管理，尤其是年齡較大或腫瘤位于腦干的病人。

顱內并發癥的發生考慮與腫瘤生長的部位及腫瘤的性質有關。本文15 例發生顱內并發癥的病人中，11 例為實性腫瘤，6 例位于腦干；實性腫瘤及腦干腫瘤病人術后顱內并發癥發生率明顯高于囊性腫瘤或腫瘤位于其他部位病人（P<0.05）。

本文多因素logistic回顧性分析顯示，男性、實性腫瘤、腫瘤位于腦干是CNS-HB 病人預后不良的獨立危險因素。有研究認為VHL病是影響HB預后的一個獨立負面因素[5]，但本文結果不支持這一論點。

本文的局限性：病例數相對較少；單中心回顧性研究，存在選擇性偏倚；受病例數限制，未嚴格按照WHO人群年齡段進行分組；VHL病病人僅根據臨床診斷，未進行基因檢測確診，存在漏診；不同病人隨訪時間有較大差異，對預后的分析存在一定影響。

總之，本文主要分析不同年齡層HB病人的臨床特征差異，發現兒童、青少年病人的病程較老年病人明顯縮短，老年病人較青年病人更易出現術后并發癥；但是不同年齡組的預后水平并無明顯差異，年齡并非影響預后的因素，而腫瘤的位置以及腫瘤性質（實性或囊性）顯著影響病人預后。由于40 歲以下病人VHL病發病率明顯較高，因此，年輕HB病人應積極進行VHL 病的篩查；年輕病人的腫瘤再發周期較于年老病人更短，因此，需要考慮不同年齡層的病人進行不同頻率的隨訪。