四妙勇安湯現代文獻可視化研究及處方配伍分析

王梓淞 王 碩 趙世同 曹 銳

四妙勇安湯源于清·陳士鐸《石室秘錄》中一首驗方,后世《驗方新編》、《古今圖書集成·醫部全錄》均有引用,其方名首見于1956 年《中醫治療動脈栓塞性壞疽癥的成效》一文,方藥為“金銀花三兩,玄參三兩,當歸二兩,生甘草一兩”,具有清熱解毒、活血化瘀之功效,主治熱毒熾盛之脫疽[1～5]。目前,四妙勇安湯已被廣泛用于心血管、周圍血管、風濕免疫、腫瘤等多科疾病的治療,臨床和基礎研究日益增多,但尚缺乏對該方相關研究的定量分析和發展規律探討[6]。因此,本研究擬對四妙勇安湯相關論文進行文獻可視化研究,并對該方的臨床驗案進行處方配伍分析,為該方的臨床運用和后續研究提供參考。

資料與方法

1.數據來源:檢索中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺V2.0(萬方數據)、維普中文期刊服務平臺(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)、Pubmed、Web of Science(WOS),檢索時間范圍從建庫至2022年12月31日。檢索詞包括:四妙勇安湯、Si-Miao-Yong-An decoction、Simiao Yongan decoction,simiaoyongan decoction。

2.數據篩選:文獻納排標準:①公開發表的與四妙勇安湯相關的論文予以納入;②報紙、圖書及科技成果不予納入;③重復文獻,基本信息不全文獻,與“四妙勇安湯”無關文獻不予納入;④文獻數據相同時,保留數據分析較為完整者。中醫醫案納入2006年1月1日～2022年12月31日中醫四診信息完整的四妙勇安湯臨床驗案;中醫四診信息不全或重復的驗案予以剔除。

3.研究方法:(1) 文獻可視化研究:采用CiteSpace 6.1.R6軟件,參數設置:Time Slicing:1958年1月～2022年12月,切片以3年為單位;Node Types 依次分析 Author、Institution、Keyword;Purning:選擇 Pathfinder,Pruning sliced networks,Pruning the merged network;其余均為默認設置,聚類視圖采用對數似然率(log-likelihood ratio,LLR)算法。(2) 配伍規律研究:建立醫案處方Excel 2019數據庫,參考2020年版《中華人民共和國藥典》及《中藥學》,規范化中藥名稱;使用SPSS Modeler 18.0、Cytoscape 3.7.2建立藥物共現復雜關系網絡[7, 8]。

結 果

1.歷年發文量:最終納入1086篇文獻,其發文量呈波動上升趨勢。1958～1985年發文59篇;1986～2005年發文 247篇;2006～2022年發文 780篇,2021年達到歷史最高(62篇,圖1)。

圖1 發文量趨勢統計圖(每4年)

2.文獻作者:發文作者共計840人,發文量在8篇及以上的有8人,依次為張軍平(20篇)、吳圣賢(13篇)、劉斌(12篇)、劉真(9篇)、周彩云(9篇)、胡鏡清(9篇)、彭立(8篇)、聶波(8篇),作者的中介中心性均為0。

3.研究機構:共有483家單位開展了四妙勇安湯的研究,發文>10篇的機構有8家,依次是天津中醫藥大學(27篇)、天津中醫藥大學第一附屬醫院(23篇)、中國中醫科學院西苑醫院(18篇)、北京中醫藥大學(18篇)、山東中醫藥大學(17篇)、北京中醫藥大學中藥學院(16篇)、北京中醫藥大學東直門醫院(16篇)、中國中醫科學院基礎醫學研究所(11篇)。主要形成了天津中醫藥大學張軍平、彭立團隊,北京中醫藥大學東直門醫院吳圣賢、聶波團隊,北京中醫藥大學中藥學院劉斌團隊,中國中醫科學院基礎醫學研究所胡鏡清團隊和中國中醫科學院西苑醫院周彩云團隊,各團隊機構的中介中心性均為0。

4.關鍵詞分析

(1)共現分析:共計納入關鍵詞464個,選取頻數≥9的關鍵詞繪制共現圖譜(圖2)。頻數>20的核心關鍵詞依次是中西醫結合治療(90)、加味四妙勇安湯(84)、中醫治療(76)、血栓閉塞性脈管炎(75)、糖尿病足(67)、臨床觀察(53)、臨床經驗(37)、動脈粥樣硬化(31)、名醫經驗(28)、痛風性關節炎(23)、冠心病(22)、活血化瘀(21)、類風濕關節炎(21)。中介中心性是評估網絡內某個節點重要性的關鍵指標,≥0.1說明其中性線較高,具有高中介中心性的節點對溝通兩個不同聚類發揮重要作用[9]。中介中心性≥0.1的關鍵詞有加味四妙勇安湯(0.41)、加減治療(0.24)、中醫治療(0.21)、濕熱型(0.20)、血栓閉塞性脈管炎(0.19)、顧步湯(0.19)、清熱利濕(0.18)、中西醫結合治療(0.17)、丹毒(0.15)、辨證論治(0.14)、周圍血管病(0.13)、臨床經驗(0.11)、房定亞(0.11)、活血化瘀(0.10)、網絡藥理(0.10)。

圖2 頻數≥9的關鍵詞共現圖

(2)突現分析:關鍵詞突現是指關鍵詞在一段時間內使用頻次有顯著變化,可以代表該時間段的研究熱點趨勢[10]。如圖3所示,血栓閉塞性脈管炎突現強度最大(12.49)、持續時間最長(27年);1979～1996年,基于活血化瘀、清熱利濕(濕熱型)的核心治則,該方的適應證從單一病種向周圍血管類疾病擴展,顧步湯是該時段四妙勇安湯加減方的代表;2006～2014年,以中醫辨證論治為指導,糖尿病足成為熱點病種,2012年起,對冠心病的治療也受到重視;2018年至今,關于該方抗動脈粥樣硬化作用機制、相關網絡藥理學的研究成為新的熱點。

圖3 關鍵詞突現圖

(3)聚類分析:關鍵詞聚類可以體現研究對象的相關主題特點,而關鍵詞時間線視圖可以體現各聚類之間的關系及某聚類的時間跨度[10]。關鍵詞聚類結果共形成12個聚類標簽,其中Q=0.8267>0.3,S=0.9411>0.7,認為該聚類合理且顯著(圖4),相關聚類信息見表1。聚類結果大致可分為兩類:①#0、#1、#4、#5、#6、#7、#9、#10、#11是四妙勇安湯及其加減方治療多種疾病的臨床研究;② #3、#8是四妙勇安湯藥物有效成分(綠原酸、阿魏酸)和藥理作用機制的基礎研究。

表1 關鍵詞聚類信息表

圖4 關鍵詞時間線圖

(4) 臨床處方配伍分析:本研究錄入四妙勇安湯驗案共計 209例。圖5中,中藥所處節點越大、顏色越深,說明中藥的使用頻數越高、越重要;中藥之間的連線越粗、顏色越深,說明兩個中藥的共現強度越高[11]。其中,玄參、金銀花、當歸三味主藥之外(>200次),地黃、黃芪、赤芍是共現強度較高的藥物(>44次),常用配伍藥物可分為3類:①增強扶正的黃芪、地黃;②增強清熱利濕的連翹、蒲公英、茯苓、土茯苓、四妙散(蒼術、黃柏、牛膝、薏苡仁);③增強活血化瘀的丹參、赤芍、白芍、牡丹皮、桃仁。

圖5 中醫處方藥物共現復雜網絡圖

討 論

四妙勇安湯的發文量呈波動上升趨勢,一定程度上反映了中醫藥工作者越來越重視該方的臨床運用及科研價值。中醫院校及其附屬醫院是本方的研究主力,已形成了一些高產作者和研究團隊,但可能是受具體研究方向不同的影響,各研究團隊間的相互聯系較為松散,建議研究者、研究機構間加強合作意識,才能更有效率地發揮高產研究者和其團隊的引領作用。

結合關鍵詞相關分析結果可以發現,四妙勇安湯及加減方治療不同疾病的臨床研究是其主要領域,該方臨床適應證經歷了從血栓閉塞性脈管炎單病種逐漸向周圍血管類疾病過渡,再進一步拓展到冠心病、糖尿病足、類風濕關節炎、痛風性關節炎、丹毒、過敏性紫癜、結節性紅斑等多?？萍膊〉陌l展過程。進一步分析,該方臨床適應證的不斷擴大遵循了以下規律:①該疾病具有熱毒內蘊、瘀血痹阻的中醫證候特點[12];②該疾病在其某一發展變化階段以熱毒內蘊、瘀血痹阻的中醫證候為主[13];③該疾病的部分人群具有熱毒內蘊、瘀血痹阻的中醫證候特點[14, 15]。參考中醫處方配伍用藥分析的結果,該方臨床運用時是以清熱解毒、活血化瘀為核心治則,根據正虛、濕熱、血瘀程度的不同來進行藥物靈活配伍。

四妙勇安湯的基礎研究主要圍繞其抗動脈粥樣硬化的相關機制開展,這與本方主治病種多存在動脈粥樣硬化的病理過程有關[16～18]。近年來,對于該方治療冠心病的相關機制逐漸成為了新的熱點領域,研究內容已開始涉及血脂調節、抑制心肌細胞增殖等方面[19]。另外,借助網絡藥理學研究方法探索四妙勇安湯的潛在作用機制[20～22]。為進一步揭示四妙勇安湯異病同治臨床常見周圍血管病、心腦血管病、風濕免疫病的科學內涵提供了新的研究思路,有助于本方基礎研究領域的進一步發展。

本研究存在一定的不足:①CiteSpace軟件無法研究文獻的具體內容,不能對納入文獻中的臨床研究質量進行評估,導致研究結果存在一定的局限性;②未納入2023年發表的文獻,存在一定的數據不全,對研究結果可能會產生一定影響。

綜上所述,四妙勇安湯是中醫臨床和基礎研究的熱點方劑之一,主要用于血栓閉塞性脈管炎、糖尿病足、冠心病、類風濕關節炎、痛風性關節炎等疾病的治療,其臨床適應證的發展和處方用藥配伍有一定規律可循,其作用機制的研究尚存在局限。在今后的工作中,應進一步擴展該方的臨床適用范圍,全面深入地探索其藥理作用機制。